奇点网|《自然》子刊：二甲双胍竟在抗衰老上大搞“年龄歧视”！
二甲双胍恐怕可以名列本号读者排行榜第一名了 。
别的不讲 ， 就说仨字儿 ， 抗衰老 ， 你想不想？我反正挺想的 。
但是吧 ， 健康人到底能不能通过吃二甲双胍抗衰老呢？从今天这个研究来看 ， 还真不好说了 。
今日《自然·代谢》杂志发表了一篇来自德国科研团队的论文 ， 研究者们发现 ， 机体对二甲双胍的反应竟然“因年龄而异” ， 与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反 ， 在年老的线虫中 ， 二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍 ， 导致寿命缩短[1]！相关的反应在人类细胞中也有观察到 。
气抖冷 ， 二甲双胍也搞年龄歧视！？
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二甲双胍的作用“因龄而异”
二甲双胍的抗衰老作用已经是旧闻了 。 二甲双胍本身是一种用于治疗糖尿病的基础药物 ， 在一系列的动物实验中 ， 二甲双胍表现出了显著的延寿功能[2,3] 。 而且二甲双胍在临床上应用广泛 ， 大量使用二甲双胍的糖尿病人也为我们提供了数据 ， 他们相比同龄的健康人 ， 寿命更长[4] 。
基于这些数据 ， 二甲双胍成为超有潜力的抗衰老选手 ， 不光咱们读者想闲着没事磕两粒 ， 科学家们也纷纷觉得 ， 二甲双胍抗衰老应该可行 。
不过值得注意的是 ， 诸多有关二甲双胍抗衰老有效的动物研究 ， 使用的动物其实都还算“年轻力壮” ， 少数在老年动物中进行的研究则给出了不同的结论——要么是没有观察到二甲双胍的延寿效果[5,6] ， 要么因为“剂量过大”而出现了生物毒性[7,8] 。
列一个真实的数据：被认为对年轻线虫延寿效果最佳剂量的50mM ， 对中年线虫却表现出了一定的生物毒性[7] 。
显然 ， 在年龄面前 ， 二甲双胍也并不公平 。
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图源 | pixabay
研究者们决定彻底调查一下这个问题 。
在本研究中 ， 研究者们选定了四个年龄段的线虫 ， 年轻的（AD1） ， 繁殖衰退期的（AD4） ， 中年的（AD8） ， 老年的（AD10） ， 理解为越来越衰老就对了 。 相对的 ， 二甲双胍浓度则确定了三个值 ， 延寿效果最佳的50mM ， 中间值25mM以及实验中表现出延寿效果所需的最低剂量10mM[7] 。
接下来是残酷的真相 。
AD1和AD4组 ， 所有测试剂量的二甲双胍都能延长寿命；AD8组 ， 50mM和25nM降低了中位年龄、但提升了最大寿命 ， 10mM可以延寿、没有有害影响；令人惊讶的是 ， 对AD10来说 ， 所有测试剂量的二甲双胍都堪比毒药 ， 大量线虫在给药24小时之内告别了人间 。
也就是说 ， 老了再用二甲双胍 ， 不仅无益 ， 说不定还有害处！
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衰老线虫使用二甲双胍后更快死亡
研究者们从二甲双胍的作用机制出发 ， 分别怀疑了微生物和AMPK两条可能有关的通路 ， 不过它们都不是关键 。 二甲双胍还有一个很重要的作用就是抑制线粒体电子传递链（ETC）复合物Ⅰ ， 这能够影响线粒体膜电位和ATP的产生[9] 。 而衰老的最显著特征之一 ， 就是受损/功能失调线粒体的积累 ， 这会增强复合物Ⅰ抑制剂对细胞存活的负面影响[10] 。
这条路 ， bingo！
当研究者尝试给先天线粒体功能存在缺陷的线虫吃二甲双胍 ， 它们果然早早地就中了“二甲双胍的毒” ， 利用药物抑制线粒体功能 ， 也能够得到类似的实验结果 。
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抑制线粒体功能+二甲双胍=致命
为了进一步确定这种年龄效应在人类中是否存在 ， 研究者们对人类皮肤成纤维细胞进行了研究 ， 多次传代的细胞能够比较好地模拟出衰老的特征[11] ， 包括线粒体的减少 。
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