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DeepTech深科技|PD-1抗体联合个性化新抗原疫苗疗效显著，客观缓解率高达59％


DeepTech深科技|PD-1抗体联合个性化新抗原疫苗疗效显著，客观缓解率高达59％
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过去十年以来 ， 免疫检查点抑制剂成为癌症治疗领域最重要的进展 ， 给无数癌症患者带来了新的希望 。 2014 年 ， BMS 公司的 PD-1 抑制剂 Opdivo (nivolumab) 相继在日本和美国上市 ， 开启了肿瘤免疫治疗的新时代 ， 掀起一股 PD-1/PD-L1 研发热潮 。 但是 ， PD-1/PD-L1 整体响应率只有 20%-30% ， 只有一部分癌症患者受益 ， 还有很多患者处于无药可治的境地 。 为了提高 PD-1/PD-L1 的响应率 ， 科学家们将视线转向联合用药 ， 并以此为突破口 。
BioNTech 是欧洲最大生物科技独角兽公司 ， 属于全球 mRNA 疫苗三巨头之一 。 该公司开发出了一系列个性化 mRNA 候选产品、创新型 CAR-T 产品、新型免疫检查点调节剂等 。 BioNTech 与辉瑞研发的 mRNA 新冠疫苗已经进入 FDA 绿色通道 ， 有望今年获批 。 2020 年 5 月 ， BioNTech 出资 6700 万美元收购美国 T 细胞疗法 Neon Therapeutics（Neon） ， 后者是肿瘤新抗原疗法领域的领跑者之一 ， 主要资产包括新抗原 T 细胞疗法 NEO-PTC-01 以及新抗原候选疫苗 NEO-PV-01 。 此前 ， Neon一直在推进 NEO-PV-01 与 PD-1 抗体联用治疗实体瘤的临床试验 。
近日 ， 来自 BioNTech 公司的科学家 Lakshmi Srinivasan 和丹娜-法伯癌症研究院的 Patrick A. Ott 等公布了一项 NEO-PV-01 联合疗法的突破性研究成果 。 研究展示了首个开发标签的肿瘤个性化新抗原疫苗与 PD-1 抗体联用治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期临床试验结果 ， 该试验探讨了这种联合疗法的可行性、安全性以及免疫原性等 。 该项研究已经于近日发表在了《细胞》上 。
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（来源：《细胞》）
这项试验针对不可切除或转移性黑色素瘤、吸烟相关的非小细胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者开放 ， 并在美国 9 个主要的癌症中心招募受试者 。 该试验的主要研究终点包括安全性、客观缓解率、无进展生存期以及全面免疫分析 。
肿瘤新抗原指的是由肿瘤细胞提呈、可激活免疫细胞的抗原 。 新抗原来源于肿瘤细胞基因突变 ， 是 T 细胞所介导免疫反应的重要靶标 。 据了解 ， NEO-PV-01 就是一种个性化肿瘤新抗原疫苗 ， 根据每个患者独特的肿瘤基因突变点个性化定制 。 NEO-PV-01 由 Neon 独有的 RECON 生物信息工具选择设计 ， 包括 20 多种新生抗原肽 ， 长度为 14-35 个氨基酸 。 NEO-PV-01 注入体内后 ， 可以激活 T 细胞 ， 产生抗肿瘤免疫反应 ， 杀伤肿瘤细胞 。
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图 | NEO-PV-01 疫苗的产生 ， 临床研究设计和给药情况（来源：《细胞》）
在疫苗生产期间 ， 患者先接受 nivolumab 治疗 12 周；12 周以后 ， 患者开始皮下注射 NEO-PV-01 。 在三个月内进行 5 次初次免疫和 2 次加强免疫接种 ， 这构成了一个完整的 NEO-PV-01 治疗周期 。 在接种疫苗以及接种后继续试用 nivolumab 。
在 2016 年 11 月至 2018 年 8 月之间 ， 在 9 个临床中心一共招募了 82 名至少接受过一剂 nivolumab 治疗的受试患者 ， 其中 60 名患者接受疫苗治疗（27 例黑色素瘤 ， 18 例非小细胞肺癌 ， 15 例膀胱癌） 。 这主要评估了 NEO-PV-01 与 nivolumab 联合用药的安全性和耐受性 ， 本试验中未观察到与治疗相关的严重不良事件 。
截止 2019 年 8 月数据 ， 根据至少随访 12 个月的数据 ， 研究人员分析了 ORR、PFS、OS 。 在接种疫苗的 60 名患者中 ， 黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者的 ORR 分别是 59％（39％–78％） ， 39％（17％–64％）和27％（8％–55％）；中位 PFS 分别是 23.5 个月、8.5 个月和 5.8 个月；1 年内的 OS 分别是 96％（76％–99％） ， 83％（57％–94％）和67％（38％–85％） 。 与 nivolumab 单药历史数据相比 ， 本试验的相关数据更积极 ， 联用效果明显 。 这表明 ， 在与 PD-1 联用时 ， 多种实体瘤患者接种个性化新抗原是可行且安全的 。 （注：95％置信区间）


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