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小了白了兔|浙江大学联合耶鲁大学揭示朽迈相关DNA甲基化时钟


小了白了兔|浙江大学联合耶鲁大学揭示朽迈相关DNA甲基化时钟
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导言：朽迈生物标志物研究对基础和转化医学均具有重大意义和价值 。 近年来基于春秋与DNA甲基化（一种重要的表观遗传润饰）之间的密切联系 ， 学者们建立了可以表征朽迈的DNA甲基化时钟（表观遗传钟） ， 后者成为目前朽迈最具远景的生物标志物 。 截至目前 ， 已有超过10个DNA甲基化时钟被报道 。 尽管它们具有共同的理论依据（捕获朽迈信号） ， 但它们与健康结局以及它们彼此之间的联系关系强度差异较大 。 此外 ， 学界对它们所表征的潜伏生物朽迈过程也缺乏了解 。
近日 ， 浙江大学公共卫生学院与耶鲁大学医学院的研究职员联合在老年医学领域国际顶级期刊《Aging Cell》（IF=7.238 ， 中科院分区 ， 生物1区）在线发表了题为“Underlying features of epigenetic aging clocks in vivo and in vitro”（表征朽迈的DNA甲基化时钟在体内外的潜伏特征）的最新研究成果 。
该研究首次全面比较了11个现有的DNA甲基化时钟 ， 并在此基础上开发出一个更可靠且有效的新型DNA甲基化时钟“meta-clock” ， 具备比现有DNA甲基化时钟更强的全因死亡猜测效力 ， 并且更能区分肿瘤和正常组织 ， 反映朽迈特征 ， 具有巨大的应用远景 。
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在这项研究中 ， 研究职员首先对目前已报道的11个DNA甲基化时钟所包含的CpG特征进行了具体比较 ， 发现了它们之间较大的差异 。 随后 ， 研究职员基于CD14+单核细胞和前额叶背外侧皮层（DLPFC）转录组数据 ， 发现Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine和Lin这5个DNA甲基化时钟具有类似的转录组信号 。 进一步的网络分析鉴别出16个在CD14+单核细胞和DLPFC中的共表达基因模块（consensus expression module） ， 而其中与DNA甲基化时钟密切相关的模块所涉及到的生物过程包括线粒体翻译、免疫、组蛋白润饰、自噬等 。
紧接着 ， 研究职员发现在单核细胞中具有守旧转录组信号的6个DNA甲基化时钟（Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine、Lin和Yang时钟）能在一定程度上区分肿瘤组织（例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌）与正常组织 ， 其中Levine和Yang时钟效果最为明显 。 来自体外实验的数据提示 ， 这6个DNA甲基化时钟中的某几个如Levine时钟与细胞朽迈和线粒体耗竭这两个重要的朽迈机制密切相关 ， 后者进一步证明了前面的转录组分析结果 。
基于以上结果 ， 研究职员提出假设：表观遗传朽迈可能具有多重信号/机制 ， 不同的DNA甲基化时钟可能在不同程度上反映了部门表观遗传朽迈信号 ， 通过识别重合信号或许能够构建出更加精确和有效的朽迈生物标志物 。
为了验证这些猜想 ， 作者使用来自全血、DLPFC、表皮/真皮和乳腺组织数据 ， 对现有的DNA甲基化时钟所包含的CpG位点进行共甲基化模块聚类分析 ， 通过数学模型 ， 重新开发出一个新型DNA甲基化时钟——meta clock 。 进一步分析发现 ， 比拟现有的任一种DNA甲基化时钟 ， meta-clock具有更强的全因死亡猜测效力 ， 更能区分肿瘤和正常组织 ， 且更能反映细胞朽迈和线粒体耗竭；此外 ， meta-clock与阿尔茨海默病的病理学指标——神经纤维缠结合和缠结负荷密切相关 。
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在文章的最后 ， 研究职员写到：“这些发现是揭开DNA甲基化时钟的生物学基础的第一步 ， 将有助于开发更加可靠和有效的朽迈生物标志物 ， 以用于临床和转化医学研究 。 更重要的是 ， 揭示其生物学基础是发现朽迈驱动因素并制定针对性干涉干与措施的必要关键步骤” 。
本研究独一第一作者为Zuyun Liu （刘足云） ， 系浙江大学公共卫生学院研究员；独一通信作者为Morgan E Levine ， 系耶鲁大学医学院助理教授 。 本研究得到浙江大学医学院百人计划和美国国立卫生研究院朽迈研究所相关经费支持 。


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