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张志珺|NB封面文章：张志珺/王立平/韩璎等揭示视空间记忆障碍的神经基础

来源：神经科学通报
Neuroscience Bulletin 2020年第8期以封面文章发表了来自东南大学张志珺教授、中科院深圳先进技术研究院王立平教授和首医大宣武医院韩璎教授课题组共同合作的研究论文“Impaired para-hippocampal gyrus-orbitofrontal cortex circuit related to visuospatial memory deficit as a potential biomarker and intervening approach for Alzheimer's Disease” ， 该研究同时利用轻度认知障碍（MCI）患者和阿尔茨海默症（AD）基因工程鼠 ， 探讨并发现了旁海马-眶额皮层神经环路障碍是视空间记忆障碍的神经基础 ， 其进行性受损可作为AD早期诊断生物学的标记和干预靶点 。
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AD是以进行性认知障碍及行为损害为主要表现的中枢神经系统变性疾病和痴呆类型 。 淀粉样蛋白（Aβ）沉积及神经元纤维缠结（NFT）是AD的特征性神经病理改变 ， 但针对Aβ和NFT的药物研发屡屡失败 。
有证据表明 ， 视空间记忆障碍也出现在部分AD患者早期 。 灵长类旁海马-眶额叶皮层（parahippocampalgyrus-orbitofrontal cortex, PHG-OFC）可能是视空间记忆的神经基础 ， 而啮齿类动物后嗅皮层-腹外侧眶额叶皮层（postrhinal cortex-orbitofrontal cortex, POR-vlOFC）神经环路与灵长类PHG-OFC同源 。
本团队前期研究已发现 ， 野生型小鼠POR-vlOFC参与了视空间记忆提取功能调控 ， 抑制其谷氨酸能POR-vlOFC神经投射可导致认知正常的野生型小鼠出现视空间记忆障碍；本研究进一步发现6月龄出现视空间记忆障碍的5XFAD小鼠谷氨酸能POR-vlOFC神经投射结构连接受损 ， 在执行新奇位置识别（novel object placerecognition test ， NOPRT）任务时 ， vlOFC脑区谷氨酸能神经元激活显著减少 ， POR和vlOFC脑区的功能连接显著增加 ， 靶向特异性激活谷氨酸能POR-vlOFC神经投射可有效改善5XFAD小鼠的视空间记忆障碍 。
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同时 ， 临床随访研究发现 ， 与稳定型MCI患者组和正常对照组相比 ， MCI中AD转化患者的PHG和OFC灰质体积进行性减小、PHG-OFC功能连接则进行性减低 ， 这一变化可有效区分MCI患者稳定型和AD转化型 ， 准确度为77.3% ， 敏感性和特异性分别为72.97%和81.58% 。
本研究结合临床患者和模式动物阐明了PHG-OFC/POR-vlOFC神经环路受损在AD视空间记忆障碍中的作用 ， 发现了早期预测AD转化的客观标记 ， 为AD靶向干预提供了实证 。
东南大学朱琳、王赞博士和中科院深圳先进技术研究院都展宏副研究员为该文章的共同第一作者 。 相关工作获得国家自然科学基金重点国际合作项目等资助 。
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图1 （A）新奇位置识别示意图 。 （B）WT小鼠和5XFAD小鼠对新、旧位置物体探索时间均无显著性差异 。 （C）与WT小鼠相比 ， 6月龄5XFAD小鼠的D2%显著下降 。 （D）在POR脑区注射AAV-CamKIIα-ChR2-mcherry病毒 ， 在vlOFC脑区完成蓝光照射示意图 。 （E）病毒注射后各亚组小鼠对新、旧位置物体探索时间无显著性差异 。 （F）与未激活组相比 ， 5XFAD小鼠光激活组的D2%显著增高 。
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图2 （A）PHG和OFC的亚区分布图示 。 （B）与aMCI非转化相比 ， 基线期aMCI转化者的PHG和OFC脑区灰质体积显著减低 。 （C）与正常对照相比 ， aMCI转化者和非转化者PHG脑区的ALFF值显著增高 。 （D）与aMCI非转化者相比 ， aMCI转化者PHG-OFC的功能连接显著下降 。 （E）机器学习分析提示PHG和OFC的灰质体积、ALFF值及两脑区间的功能连接可有效区分aMCI转化者和非转化者 ， 其有效率为77.3% 。
【张志珺|NB封面文章：张志珺/王立平/韩璎等揭示视空间记忆障碍的神经基础】参考文献：L Zhu, Z Wang, Z Du, X Qi, H Shu, D Liu, F Su, Q Ye, X Liu, Z Zhou, Y Tang, R Song, X Wang, L Lin, S Li, Y Han, L Wang, Z Zhang. Impaired Parahippocampal Gyrus-Orbitofrontal Cortex Circuit Associated with Visuospatial Memory Deficit as a Potential Biomarker and Interventional Approach for Alzheimer's Disease, Neurosci Bull 2020,36(8):831-844.


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