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海路舒肠博士|帕金森病的新起源——从肠道看退行性疾病

早在200多年前就出现了肠道可能参与帕金森氏症的证据 。 1817年 ， 英国外科医生JamesParkinson在病例中提到 ， 一些患有被他称为“晃动性麻痹”的患者出现了便秘 。 在他描述的六例病例之一中 ， 治疗胃肠道不适似乎可以缓解与疾病相关的运动神经问题 。
从那以后 ， 医生们便注意到便秘是帕金森氏症最常见的症状之一 ， 约一半被诊断为帕金森病的人会出现便秘 ， 而且常常在与运动神经有关的损伤发作之前出现 。 尽管如此 ， 数十年来 ， 对该疾病的研究仍然一直集中在大脑上 。 最初科学家们将精力集中在神经元产生多巴胺的损失上 ， 因为多巴胺是一种参与许多功能（包括运动方面）的分子 。 最近 ， 他们还专注于α突触核蛋白的聚集 ， 而α突触核蛋白是一种在帕金森氏症患者中扭曲成异常形状的蛋白质 。 这种情况在2003年发生了转变 ， 当时德国乌尔姆大学的神经解剖学家HeikoBraak和他的同事提出 ， 帕金森氏病实际上可能起源于肠道而不是大脑 。
Braak的理论基于观察发现 ， 在帕金森氏病患者的尸检样本中 ， 路易体、成团的α突触核蛋白出现在大脑和控制肠道功能的胃肠道神经系统中 。 Braak和他的同事的工作还表明 ， 患者的病理变化通常发生在可预测的阶段 ， 始于肠道、发于大脑 。 当时 ， 研究人员推测该过程与通过迷走神经传播的“尚未确定的病原体”有关 ， 而迷走神经是一束将主要身体器官连接到脑干的纤维 ， 该纤维将脊髓连接到大脑 。
帕金森病最早阶段可能发生在胃肠道的想法越来越受到关注 。 越来越多的证据支持这一假设 ， 但是肠道变化如何驱动大脑神经变性的问题仍然是研究的活跃领域 。 一些研究提出 ， α突触核蛋白的聚集体通过迷走神经从肠移动到大脑 。 其他人则认为诸如细菌分解产物之类的分子会刺激该通道的活动 ， 或者肠道会通过其他机制（例如炎症）影响大脑 。 但是 ， 这些发现加在一起就形成了越来越多的共识 ， 即“即使【帕金森病】的病理在很大程度上是由大脑异常驱动的 ， 但这并不意味着该过程始于大脑 。 ”渥太华医院研究所的医师科学家MichaelSchlossmacher表示 。 海路舒肠博士|帕金森病的新起源——从肠道看退行性疾病
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脑-肠轴间的高速通路作用？
迷走神经是一束纤维 ， 起源于脑干并支配包括肠道在内的主要器官 ， 可能是帕金森氏症从胃肠道到达大脑的病理触发因素的主要途径 。 最近对迷走神经被切断的迷走神经切断术患者的流行病学检查表明 ， 他们患帕金森氏症的风险较低 。 研究人员还证明 ， 注入啮齿动物胃肠道的α-突触核蛋白纤维可以穿过迷走神经进入大脑 。
如果α-突触核蛋白确实从肠子转移到大脑 ， 仍然存在一个问题：为什么蛋白质首先会在肠内积聚？一种可能性是胃肠神经系统中产生的α-突触核蛋白有助于抵抗病原体 。 去年 ， 乔治敦大学的教授MichaelZasloff和他的同事在报告提到 ， 诺如病毒感染后 ， 这种蛋白质会出现在其他健康儿童体内 ， 并且至少在实验中 ， α-突触核蛋白可以吸引并激活免疫细胞 。
微生物本身是促进肠道α-突触核蛋白积聚的另一个潜在诱因 。 研究人员发现 ， 在小鼠中 ， 细菌蛋白可以触发肠道和大脑中α-突触核蛋白的聚集 。 路易斯维尔大学的神经病学家RobertFriedland解释说 ， 由细菌产生的某些蛋白质可能会形成细小的坚硬的纤维 ， 其形状可能导致附近的蛋白质以与引起疯牛病的病毒相似的方式进行错误折叠和聚集 。
微生物 ， 尤其是是人体中微生物的总数 ， 引起了帕金森专业研究人员的浓厚兴趣 。 许多报告指出 ， 患有这种疾病的人具有独特的肠道微生物成分 ， 科学家还发现 ， 将患者的粪便微生物移植到易于患帕金森氏症的啮齿动物中 ， 会加重疾病的运动症状并增加α-突触核蛋白在大脑中的聚集 。
但是 ， 加州理工学院的微生物学家SarkisMazmanian认为细菌可能会通过它们产生的代谢产物（例如短链脂肪酸）发挥作用 ， 而不是触发折叠错误 。 他实验室的小鼠实验表明 ， 这些分子似乎可以激活小胶质细胞 ， 即大脑的免疫细胞 。 Mazmanian补充说 ， 这些代谢物可能会通过迷走神经发出信号 ， 或者完全通过其他途径（例如血液）绕过它 。 由于流行病学研究发现迷走神经切除并不能完全消除帕金森氏症的风险 ， 因此也可能涉及其他脑肠途径 。 “我们目前正在测试该问题 ， ”Mazmanian表示 。 海路舒肠博士|帕金森病的新起源——从肠道看退行性疾病
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炎症的作用？
另一个想法认为 ， 由肠道微生物引起的肠道炎症可能引起帕金森氏病 。 支持这一想法的最新证据来自一项大规模的流行病学研究 ， 在该研究中 ， 西奈山伊坎医学院的遗传流行病学家IngaPeter和她的同事们浏览了两个美国大型医学数据库 ， 以调查炎症性肠病和帕金森氏症 。
他们的分析比较了144,018名克罗恩氏或溃疡性结肠炎患者和720,090名健康对照者 。 结果表明 ， 患有炎症性肠病的人的帕金森氏病患病率比对照组高28％ ， 这支持了另一位研究人员先前的发现 ， 即这两种疾病具有遗传联系 。 此外 ， 研究小组发现 ， 在接受过用于减轻炎症的药物-肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的人中 ， 神经退行性疾病的发病率下降了78％ 。


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