癌症肿瘤|肺腺癌研究重大进展：多组学整合精准医学研究
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肺癌是我国也是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤【1】 ， 五年存活率不足20%【2】 。 肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）是非小细胞肺癌中最普遍存在的分型 ， 大约占所有恶性肺肿瘤的一半【3】 。 LUAD最普遍的风险因素是吸烟 ， 其他的风险还包括暴露在致癌物以及户外空气污染等等【4,5】 。 近年来 ， 诊断出肺腺癌的非吸烟病人人数逐渐增加 ， 这说明找出LUAD发展过程中的非吸烟风险因素是非常关键的【6】 。
在过去的十几年中 ， 西方国家的一些研究中为了揭示出LUAD的驱动基因进行了大规模的基因组研究 ， 发现LUAD中最常见的体细胞突变是TP53、KRAS、KEAP1、STK11、EGFR等【7-9】 。 在中国和其他的亚洲国家 ， 女性非吸烟者罹患肺腺癌的人中约有40-50%是由EGFR突变引起的【10】 。
目前关于肺腺癌治疗方面可供选择的治疗方式包括外科手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫疗法或者是这些治疗方式的组合 。 尽管肺腺癌治疗方面有一定的进展 ， 但是仍有大量的LUAD还没有适合的治疗方式 ， 因为缺少对其中遗传突变的了解或者是很难建立靶向基因突变的药物 。 因此 ， 针对肺腺癌人群蛋白质分子图谱的全景绘制 ， 对于生物标志物与药物靶点的发现、肺腺癌分子分型和精准治疗方案的制定有重大科学意义 。
2020年7月9日 ， 中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员团队联合军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士团队、汪宜研究员团队 ， 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士、肖汀研究员团队 ， 上海交通大学李婧教授等团队合作在Cell发文题为Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma ， 在国际上首次对肺腺癌开展了大规模、高通量、系统性的全景蛋白质组学研究 。 研究工作对103例临床病人的肺腺癌和癌旁组织进行了蛋白质表达谱和磷酸化翻译后修饰谱的深度解析 ， 最终共鉴定到11,119个蛋白产物和22,564个磷酸化修饰位点 ， 同时整合临床信息和基因组特征数据分析 ， 深度构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景 。 该研究首次从蛋白质水平系统描绘了肺腺癌的分子图谱 ， 并发现了与病人预后密切相关的分子特征 ， 特别是发现了中国人群肺腺癌两个主要基因（TP53和EGFR）突变人群的蛋白质分子特征 。
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为了对中国人肺腺癌的基因组进行研究 ， 作者们收集了103个肺腺癌病人的样品以及相匹配的非癌相邻组织 。 该工作从蛋白质组、磷酸化蛋白质组、全外显子组（Whole-exome sequencing ，WES）、RNA-seq多组学水平对肺腺癌进行全方位的研究（图1） 。
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图1. 肺腺癌分子全景
随后 ， 作者们对LUAD的转录组学和蛋白质组学的结果进行了分析 。 蛋白质组的数据给出了一些从其他基因组学数据无法获得的独特的致癌数据特征 。 为了对DNA/RNA变体以及蛋白质产物进行检测 ， 作者们对包含体细胞突变的病人来源的全外显子数据库、RNA-seq数据来源的新颖可变剪切以及融合蛋白数据库分析 ， 希望能够建立起这些新的基因事件变化背后对蛋白水平的影响 。 通过对大量非同义单核苷酸变异（Single-nuleotide variants, SNVs）和小的插入缺失突变的整合分析 ， 作者们发现其中只有1.2%引发了蛋白质水平的变化（图2） 。 这些分析结果都表明转录组、蛋白质组以及磷酸化蛋白质组各自拥有非常独特的特征 ， 当对这些多水平组学的数据进行整合后将会为功能重要的基因产物在肺腺癌中作用的解析提供新的见解 。
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