医学新视点|《自然-医学》：向左转，痴呆症；向右转，癌症扩散？这个基因太神奇
▎药明康德内容团队编辑
癌症 ， 往往令人闻之色变 。 而比癌细胞更可怕的 ， 是转移的癌细胞 。 它们逃出原来的组织 ， 扩散到新的位置继续生长 。 从统计数字来看 ， 癌症的致命 ， 超过90%归因于癌症的转移 。
那癌症为什么会转移呢？长期以来 ， 很多科学家怀疑 ， 是不是癌细胞内部发生的某些基因突变让癌细胞获得了转移能力？遗憾的是 ， 这个方向的搜寻一直没有找到证据确凿的答案 。 而就在最近 ， 来自洛克菲勒大学（Rockefeller University）的一支科研团队 ， 在另一个方向上找到了影响癌症发展的基因 。
根据他们发表在权威学术期刊《自然-医学》上的研究论文 ， 不是后天出现于癌细胞里的某个基因突变 ， 而是我们与生俱来的、每个细胞里都带有的一个基因 ， 可以影响癌症的进展和预后 。 令人意外的是 ， 这个基因与另一种棘手的疾病——阿尔茨海默病（AD）有着千丝万缕的联系 。 今天的这篇文章中 ， 我们来一起看看这个“奇葩”基因带来的影响 。
这个基因就是大名鼎鼎的APOE 。 关注AD的读者朋友们对APOE肯定不陌生 。 它有3个最常见的版本 ， 其中APOE4是已知最强的单基因风险因素 。 过去几十年的研究发现 ， 携带1个APOE4等位基因 ， 患AD的风险就是其他人群的3倍多；如果两个等位基因上都是APOE4 ， 风险则飙升近10倍 。 相反 ， 如果拥有的是APOE2这个版本 ， 则有减少或延缓AD发病的保护作用 。
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▲人类的 APOE基因有三个常见版本 ， 它们的产物 APOE2、APOE3和APOE4 仅仅只有一两个氨基酸的差异（图片来源：参考资料[1]）
负责这项研究的Sohail Tavazoie教授 ， 在先前针对黑色素瘤（一种致死性很高的皮肤癌）的工作中注意到 ， APOE编码产生的蛋白质 ， 也就是载脂蛋白E ， 不仅会出现在肿瘤和肿瘤周围的基质中 ， 似乎还会干扰癌细胞转移的许多过程 。
研究人员敏锐地想到了一个问题：既然APOE有三个不同版本 ， 它们对黑色素瘤会不会有不同的影响呢？
于是 ， 研究人员首先在小鼠上开展了一项实验 。 他们分别用人类的三种APOE基因取代了小鼠的apoe基因 ， 然后给小鼠注射黑色素瘤细胞 ， 观察肿瘤的发展 。 结果发现 ， 不同的APOE ， 的确让黑色素瘤的进展有了不一样的结果 。 有意思的是 ， 与AD高风险有关的APOE4 ， 让小鼠的肿瘤生长得最小 ， 而且扩散转移得最少 。
进一步分析则发现 ， 三种APOE在增强免疫应答中的表现有所不同 。 在携带APOE4的小鼠体内 ， 黑色素瘤中对抗癌细胞的免疫T细胞数量最为丰富 。 “我们猜测 ， 不同APOE在调节免疫系统杀伤能力上的差异可能是让癌症进展不一样的原因 。 ”第一作者Benjamin Ostendorf解释说 。
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▲ 黑色素瘤模型小鼠中 ， 携带不同APOE ， 肿瘤进展有了明显差异（图片来源：参考资料[1]）
随后 ， 研究人员拿着小鼠实验得到的结果去人类患者的数据库中进行了检验 。 对300名黑色素瘤患者的基因数据以及癌症复发情况进行分析后 ， 他们发现 ， APOE的版本还真的与患者生存率有显著相关性！ApoE4携带者的存活时间最长 ， 中位生存期为10年；APOE3纯合子患者的中位生存期为5年 ， 而ApoE2携带者的存活时间最短 ， 仅为2.4年 。
“通常认为APOE4与寿命较短有关 ， 原以为会抵消在癌症进展中的潜在好处 ， 因此看到黑色素瘤患者中APOE4携带者的生存结果比APOE2更好 ， 实在令人惊讶 。 ”研究人员在论文中指出 。
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