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中国FEVR患者的临床和基因特点

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是一种罕见的遗传性玻璃体视网膜病变 ， 其特征是视网膜血管发育异常 。 该病具有明显的临床和遗传异质性 ， 表现形式也各不相同 。 尽管目前已经发现了一些与FEVR相关的基因 ， 包括FZD4,LRP5,TSPAN12,
NDP,KIF11,ZNF408 。 但是却没有发现明显的基因型与表型的相关性 。 在一个家系中含有相同的突变的患者间也常常表现出不同程度的严重性 ， 甚至在同一个人的双眼也不太一样 。 所以有时如果将患者视为孤立的个体 ， 很难对FEVR做出可靠的诊断 。 因此 ， 将FEVR家系作为一个整体进行研究 ， 不仅对FEVR的鉴别诊断有重要意义 ， 而且对进一步了解FEVR的发生机制也有重要意义 。 但是到目前为止 ， 关于FEVR家系作为一个整体进行研究的报道甚少 ， 且通常样本量小 ， 对血管造影和遗传的分析有限 。 因此上海新华医院的赵培泉团队将多模式视网膜成像和遗传分析相结合 ， 用以提高FEVR诊断的准确性性和说服力 。 并将FEVR家系中的先证者和同样患病的其他家庭成员作为一个整体进行研究 。 结果发表在BJO杂志上 。
本项研究为一项回顾性研究 ， 纳入在2016年7月到2018年12月在上海新华医院经过FFA和基因检测确诊的FEVR家系 ， 所有患者均接受详细的眼科检查 ， 包括眼底照相 ， FFA等 ， 并详细记录其临床信息 。 并对所有患者病变程度进行分期 ， 每只眼睛都进行单独分期 ， 更严重的那只眼睛作为患者的分期 。 双眼差别3个分期及以上的为明显的双眼不对称 。
表1.在FEVR的五个临床分期中 ， 不同基因组的先证者及其患病的家庭成员
中国FEVR患者的临床和基因特点
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【中国FEVR患者的临床和基因特点】最后研究共纳入经过FFA和基因确诊的105个家系（223个FEVR患者的434只眼） 。 平均每个家系纳入2.12名患者 。 先证者共105人 ， 男性73人 ， 女性32人 ， 平均年龄3.78岁(分布范围 ， 0~21岁) 。 而其他同样患病的家庭成员共121人 ， 男性60人 ， 女性61人 ， 平均年龄为32.68岁(分布范围 ， 4岁至48岁) 。 均没有报告早产史 。 表1总结了所有家系的临床和基因信息 。 有35个(33.33%)家系为FZD4突变 ， 31个(29.52%)家系为LRP5突变 ， 24个(22.86%)家系为TSPAN12突变 ， 6个(5.71%)家系为NDP突变 ， 2个(1.9%)家系为KIF11为突变 ， 1个(0.95%)家系为ZNF408突变 。 另外有6个(5.71%)先证者同时携带这6个已知基因中的2个 ， 都是从父母一方遗传来的 ， 且均携带FZD4突变 。 大部分先证者(85/105)的疾病严重程度为临床4期或更严重 ， 主要为FZD4(29/105)和LRP5(26/105)突变的患者 。 FZD4突变的先证者为5期的有45.71% 。 而同样患病的其他家庭成员中只有3人出现了4期或更糟的情况 ， 且他们均为FZD4突变 。
在FZD4突变患者组中 ， 超过一半(51.43%)的先证者双眼表现出明显的不对称性 ， 是基因前三组中比例最高的 。 但差异无统计学意义(p>0.05) 。 但FZD4与TSPAN12基因突变相比 ， 双眼病变严重程度差异显著(p<0.05) 。 在同样患病的其他家庭成员中也有2个FZD4突变的患者具有双眼差异性 。
表2.单眼FEVR患者的临床和基因特点
中国FEVR患者的临床和基因特点
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在11个家系中检测到单眼FEVR患者 ， 包括6个先证者和6个同样患病的家庭成员(表2) 。 突变c.1282_1285del(p.D428fs)在三个不相关的单眼FEVR家系中存在(图1) 。 另外一个特殊的家系为LRP5突变(c.1801G>A,p.G601R)的先证者及其父亲均为单眼FEVR(图2) 。
中国FEVR患者的临床和基因特点
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图1.FZD4突变(c.1282_1285del,p.D428fs)单眼FEVR的患者
中国FEVR患者的临床和基因特点
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图2.LRP5突变(c.1801G>A,p.G601R)的先证者及其患病的父亲中均为单眼FEVR
综上所述 ， 本研究结果增加了对FEVR基因型-表型相关性的认识 。 FZD4基因突变可能引起最多样化和不对称的表型 。
ClinicalandgeneticalfeaturesofprobandsandaffectedfamilymemberswithfamilialexudativevitreoretinopathyinalargeChinesecohort.BrJOphthalmol.2020April1.
点评
家族性渗出性视网膜病变临床少见 ， 多说双眼发病 ， 单眼发病少见 。 而且FEVR临床上容易误诊为其他疾病 ， 只有一小部分患者能够在首次就诊就明确诊断 。 因此我们在临床上怀疑此病又缺乏证据的时候 ， 一定要注意周边视网膜的检查和患者家族成员（如父母）的眼底检查 。 本研究收集到105个FEVR家系样本量非常庞大 ， 应该是目前关于FEVR样本量最大的研究之一 。 之前作者团队也进行了大量单眼FEVR与双眼FEVR基因谱的比较 ， 发现其分布上有一定差异但差异不明显 ， 从侧面反映了单眼FEVR是该病双眼不对称性的一种表现 。 因FEVR在家庭内表型差异大 ， 虽然有的患者临床表现轻微 ， 但如果忽略了遗传咨询 ， 有可能出现子女表型严重情况 。 因此 ， 此病的基因诊断也十分重要 ， 尤其有的患者临床诊断不明 ， 基因诊断也可以在一定程度上协助诊断 。 但我们也要注意因为FEVR是常染色体显性遗传 ， 我们在做基因检测时应尽可能多收集家庭成员信息 ， 提高基因检测结果的可靠性
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北京协和医院
邹绚
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完
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副总主编：赵潺
轮值主编：邹绚
编辑：王新瑞


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