反流性食管炎患者黏膜未愈合？优选这个治疗方案！
全新机制抑酸药物“胃”你而来！
胃食管反流病（GERD）是指胃内容物反流至食管 ， 引起相应的食管症状和（或）并发症的一种疾病 。 根据食管黏膜有无破损 ， GERD可分为糜烂性食管炎即反流性食管炎（RE）和非糜烂性胃食管反流病（NERD）[1] 。
约10%的GERD患者中非糜烂性反流病（NERD）将进展为RE ， 因此RE被认为是一种更严重的反流病表现 ， 可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血[2] 。 此外 ， 若黏膜长期不愈合 ， RE可发展成食管癌的癌前病变——Barrett食管 。
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图1：食管癌演变过程[3-4]
01.促进黏膜愈合 ， 助力达标治疗！
RE主要治疗目标是促进黏膜愈合和症状缓解 ， 才能预防并发症 ， 提高RE患者生活质量 。 研究发现 ， 超过70%的RE患者无反流症状[5] ， 这意味着RE患者内镜下检查的重要性 ， 以及黏膜愈合应得到重视 。
而且经标准治疗后 ， 综合评估RE患者症状缓解和黏膜愈合情况 ， 发现75.8%患者的症状得到缓解 ， 其中仅有46%患者在8周时黏膜愈合；而症状未缓解者的8周时黏膜愈合率为56% ， 两组间无显著差异（P=0.57）[6] 。 与之相对应的是 ， 另一项研究表明 ， 经治疗后达到黏膜愈合的RE患者 ， 症状缓解率>80%[7] 。
在RE的临床治疗中 ， 黏膜愈合比症状缓解更具有临床意义 。 因此 ， 为了促进RE的“达标治疗” ， 黏膜愈合是关键治疗目标 。
02.当前治疗方案 ， 黏膜愈合率如何？
■PPI治疗黏膜未愈合率达13.2%-38%
质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗RE的有效药物之一 。 值得注意的是 ， 文献报道RE患者在接受PPI初始治疗以后 ， 仍有一部分患者食管黏膜的糜烂未能完全愈合 。
一项回顾性分析 ， 共纳入5项前瞻性、随机、平行、双盲研究 ， 给予RE患者PPIQD ， 治疗8周后发现 ， 标准PPI治疗后仍有患者黏膜未愈合 ， 黏膜未愈合率为13.2%-38% ， 尤其对于洛杉矶分级（LA）C/D级RE患者（C级和D级为重度食管炎） ， PPI治疗黏膜未愈合率达21%-38%（图2）[8] 。 这表明我们需要进一步探索更完善更合适的RE治疗方案 。
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图2：不同LA分级RE患者PPI治疗后黏膜未愈合率
此外 ， 另有临床研究表明（图3） ， RE患者接受PPI治疗8周的黏膜愈合率很难达到90%[9]（这一部分黏膜未愈合的人 ， 被认为是对PPI治疗有抵抗） 。
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图3：规范的PPI治疗8周后 ， 黏膜愈合率很少能达到90%
■各种代表性PPI的pH>4HTR ， 未能达到75%
RE的黏膜愈合 ， 关键在抑酸；抑酸的关键 ， 在于提高24h胃内pH>4的时间所占比例（HTR） 。 pH＞4HTR ， 是评价药物抑酸效果促进黏膜愈合能力的一个重要指标 。
与传统药物相比 ， PPI相对抑酸持久 ， 有少数研究表明其pH＞4HTR可能大于75% ， 但大多数研究结果显示[10-13] ， PPI治疗的RE患者 ， pH>4HTR未能达到75%（图4）
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图4：许多研究表明 ， 各种代表性PPI的pH>4HTR ， 未能达到75%
03.P-CAB ， 提高RE黏膜愈合率的优选！
与PPI不同 ， K+离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是全新抑酸机制的药物 ， 伏诺拉生是首个服务于中国患者的P-CAB ， 可以加速RE黏膜愈合 ， 缩短治疗疗程至4周 。
■伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当
日本RE初始治疗临床III期研究是一项为期8周的随机、双盲、多中心、平行对照研究 ， 旨在验证在内镜证实的RE患者中 ， 伏诺拉生20mg非劣效于兰索拉唑30mg 。 结果表明 ， 伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当 ， 8周黏膜愈合率达99%（图5）[14] 。
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图5：伏诺拉生与兰索拉唑治疗的黏膜愈合率
此外 ， 事后分析结果显示在LAC/D级RE患者中 ， 伏诺拉生治疗2/4/8周黏膜愈合率均显著高于兰索拉唑（图6）[14] 。
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图6：在2、4、8周时 ， 伏诺拉生与兰索拉唑治疗LAC/D级RE患者的黏膜愈合率
对于PPI难治性RE患者 ， 伏诺拉生也展示出一定的优越性 。 一项前瞻性研究纳入24例PPI难治性的RE患者（LA分级:A级3例 ， B级7例 ， C级11例 ， D级4例） ， 结果显示 ， 伏诺拉生治疗4周 ， PPI难治性RE患者(LAA-D级)黏膜愈合率高达87.5%[15] 。
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图7：PPI难治性RE患者黏膜愈合率
■伏诺拉生中位全天胃内pH>4HTR达95%
pH＞4HTR至少达75%是黏膜愈合率良好的预测因素 。 伏诺拉生可以结合静息和激活状态的H+/K+-ATP酶（PPI仅能抑制激活的质子泵） ， 从而展现出比PPI更强的抑酸能力 。 2016年日本研究显示 ， 与艾司奥美拉唑相比 ， 伏诺拉生20mgQD中位全天胃内pH>4HTR可达到95%（图8）[16] 。
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图8：伏诺拉生20mgQD具有显著增强的抑酸能力
04.总结
RE作为一种常见的慢性消化疾病 ， 主要治疗目标是促进黏膜愈合和症状缓解 ， 才能预防并发症 ， 提高RE患者生活质量 。 临床研究表明 ， 大部分RE患者主要表现为内镜下食管黏膜破损而无反流症状；而且在RE的临床治疗中 ， 黏膜愈合比症状缓解更具有临床意义 。
当前PPI治疗RE仍存在尚未满足的临床需求 ， 研究表明全新抑酸药物P-CAB伏诺拉生抑酸持久、黏膜愈合率更高 ， 为RE治疗的临床用药提供了新选择 ， 将大幅度改善RE患者的生活质量 。
专家简介
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黄智铭教授
教授、主任医师、硕士生导师
温州医科大学附属第一医院消化内一科主任
中国医师协会消化医师分会全国委员
中国康复医学会消化病康复专业委员会全国委员
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组全国委员
浙江省医学会消化病学分会副主任委员
浙江省医师协会消化医师分会副会长
浙江省中西医结合学会消化分会副主任委员
浙江省消化中心温州分中心主任委员
温州市医学会常务理事、消化病学分会主任委员
《中华消化杂志》等多种杂志编委
参考文献：
[1]陆星华,张泰昌.反流性食管炎诊断及治疗指南(2003年)[J].中华消化内镜杂志,2004,21(4):221-222.
[2]葛均波,徐永健,等.内科学第8版[M].北京:人民卫生出版社,2013:357-359.
[3]RonkainenJ,etal.TheAmericanJournalofGastroenterology.2011;106(11):1946-1952.[4]FrederikH,etal.NEJM.2011;365(15):1375-83.
[5]ZouDW,etal.ScandJGastroenterol.2011Feb;46(2):133-41.
[6]CheungTK,etal.Digestion.2007;75(2-3):128-34
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