『细胞』《科学》子刊：发现PD-L1抑制剂抗癌的全新机制！
来源：奇点网
药物在体内究竟是怎么起作用的这个问题 ， 坑着实不少 。比如冷泉港实验室就曾经测试了10种研发中的靶向药 ， 结果发现这10种药物全都不是作用在原本预期的靶点上 。像阿司匹林、二甲双胍这样的“神药” ， 更是不断被发现还有新的作用靶点 。
免疫治疗领域 ， 类似的事情也不断发生 。此前 ， 希望之城国家医疗中心的科学家就发现 ， PD-L1抗体可以直接激活NK细胞上的PD-L1信号 ， 增强其抗肿瘤活性 。
近日 ， 苏黎世罗氏创新中心的Maud Mayoux和Wei Xu等又发现 ， 肿瘤中的树突状细胞（DC）可能是PD-L1抗体治疗的关键之一 。PD-L1抗体与DC表面的PD-L1结合 ， 让原本与PD-L1结合的共刺激分子B7.1暴露了出来 ， 使得DC能更好地激活T细胞 ， 杀伤肿瘤 。
临床数据也显示 ， PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗效果跟肿瘤中的DC丰度高度相关 。肿瘤中DC较高的非小细胞肺癌患者 ， 在接受阿替利珠单抗治疗后 ， 死亡风险比肿瘤DC丰度低的患者低了46% ， 中位总生存期延长了8个月 。尤其是在PD-L1表达超过5%的患者中 ， 肿瘤里高丰度的DC与接受阿替利珠单抗治疗后死亡风险降低75%相关 。
这一研究发表在Science Translational Medicine上[1] 。
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肿瘤中PD-L1和B7.1共定位
免疫检查点抑制剂的原理 ， 看上去十分简单 。肿瘤或肿瘤相关免疫细胞上有PD-L1 ， 跟T细胞上的PD-1结合就会抑制T细胞 ， 只要使用PD-L1或PD-1的抗体阻断这一过程 ， 就能解救T细胞 ， 恢复抗肿瘤免疫 。
不过从临床疗效来看 ， PD-1/PD-L1抗体的作用机制好像没那么简单 。不同患者间疗效差异巨大不说 ， 肿瘤中的PD-L1水平也不能很好的预测患者的治疗效果 ， 甚至一些肿瘤不表达PD-L1的患者 ， 也能在PD-L1抗体的治疗中获益 。
在2007年 ， 哈佛大学的Manish J 。Butte等人曾发现 ， 除了跟PD-1结合外 ， PD-L1还可以与B7.1分子结合[2] 。这个B7.1是一种共刺激分子 ， 表达于呈递抗原的树突状细胞表面 ， 可以与T细胞上的CD28分子结合从而激活T细胞 。
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树突状细胞和T细胞间的相互作用
肿瘤中的树突状细胞常处于功能缺陷状态[3] ， 会不会就是它表面的B7.1被PD-L1结合了 ， 没法去刺激T细胞？特别是树突状细胞自己本就表达有PD-L1分子 ， 可以跟自己身上的B7.1相互作用[4] 。而PD-L1单抗 ， 其实可能解救的是这些被PD-L1抑制的树突状细胞 。
为了验证这一猜想 ， 研究人员首先对肿瘤中的树突状细胞进行了研究 。研究发现 ， 肿瘤中和外周血里的DC ， 都高表达PD-L1分子 ， 而B7.1分子只出现在肿瘤相关的DC表面 。
数量上 ， 肿瘤相关树突状细胞表面 ， 无论是哪个树突状细胞亚群 ， PD-L1分子都远远多于B7.1分子 。再加上PD-L1和B7.1的结合力本就比CD28强3倍 ， 树突状细胞表面的B7.1几乎全会被PD-L1结合 ， 不可能去结合CD28 ， 激活T细胞 。
体外试验也发现 ， 树突状细胞和T细胞形成免疫突触时 ， 树突状细胞上的B7.1几乎不能与T细胞上的CD28结合 。而加入PD-L1抗体封闭PD-L1后 ， B7.1和CD28的相互作用大大增强 。
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PD-L1抗体增加了B7.1和CD28间的相互作用
在T细胞和树突状细胞共存时 ， 使用PD-1抗体封闭T细胞上的PD-1大约增强了32% 。而在PD-1已经被封闭 ， 排除了PD-1和PD-L1之间的相互作用后吗 ， 再向其中加入PD-L1抗体 ， 又进一步让CD28信号的增强幅度从32%升高到了52% 。
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