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「信号通路,药物」上海科学家领衔解析胰高血糖素受体结构，将推动偏向性药物研发

【「信号通路,药物」上海科学家领衔解析胰高血糖素受体结构，将推动偏向性药物研发】「信号通路,药物」上海科学家领衔解析胰高血糖素受体结构，将推动偏向性药物研发
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图说：胰高血糖素受体GCGR的三维结构示意图采访对象供图
新民晚报讯（采访人员 郜阳）近日 ， 中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组与中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和澳大利亚莫纳什大学丹尼斯·伍顿（Denise Wootten）研究组合作 ， 在G蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究领域取得又一重要进展：解析了人源胰高血糖素受体（GCGR）分别与激活型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）结合的复合物三维结构 ， 这是首次测定一种GPCR与不同类型G蛋白结合的复合物结构 ， 阐明了受体与不同G蛋白的精细结合模式 ， 并揭示了GPCR对G蛋白的选择性机制 ， 为深入认识GPCR的细胞信号转导机理提供了重要的依据 。相关研究论文于北京时间今天凌晨以长文形式发表在国际顶级学术期刊《科学》（Science）上 。
GPCR在细胞信号转导中发挥重要作用 ， 与人类疾病密切相关 ， 是最大的药物靶标蛋白家族 ， 目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点 。
GPCR发挥的生理功能在很大程度上由其所激活的细胞内效应蛋白（G蛋白等）决定 。根据其介导的下游信号通路 ， G蛋白可分为Gs、Gi、Go和Gq等类型 ， 其中 ， Gs 和Gi被GPCR活化后 ， 分别激活和抑制腺苷酸环化酶 ， 产生相反的生物学效应 。研究表明 ， 不同GPCR可选择性激活一种或多种G蛋白 ， 但一种GPCR如何识别不同类型的G蛋白一直未被清晰阐明 ， 制约了对于G蛋白选择调控机制的深入理解 。
最近 ， 上海药物所吴蓓丽和赵强联合研究团队联手国内外合作者 ， 通过多学科的紧密合作与艰苦攻关 ， 利用单颗粒冷冻电镜技术 ， 成功测定了胰高血糖素受体GCGR与其天然配体胰高血糖素以及Gs或Gi结合的两个复合物结构 。GCGR属于B类GPCR家族 ， 对于维持人体血糖稳态发挥关键作用 ， 是治疗2型糖尿病药物的重要靶点 。GCGR主要通过激活Gs蛋白行使其功能 ， 但越来越多的研究表明 ， 该受体也可与Gi和Gq等其他类型的G蛋白作用 ， 产生不同的生物学效应 ， 体现了GPCR信号转导过程的复杂性和多样性 。
「信号通路,药物」上海科学家领衔解析胰高血糖素受体结构，将推动偏向性药物研发
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图说：相关研究论文于今天发表在《科学》上官网截图
2017年5月 ， 中科院上海药物所吴蓓丽、王明伟和蒋华良领衔的科研团队在《自然》（Nature）上发表文章 ， 成功解析人源胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构 ， 揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制；次年1月 ， 吴蓓丽与赵强合作在《自然》上发文 ， 首次测定了胰高血糖素受体GCGR全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构 ， 揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制 。这些研究极大地促进了对B类GPCR信号识别和调控机制的认识 。
此次 ， 科研团队乘势而为 ， 进一步测定了GCGR与不同效应蛋白复合物的三维结构 ， 对于全面阐释该受体蛋白的信号转导机制具有重要的意义 。
研究团队综合利用氨基酸突变、G蛋白激活和细胞信号转导等研究手段 ， 针对GCGR与G蛋白作用界面上的数十个关键氨基酸进行检测 ， 研究它们对Gs和Gi活化的影响 。
据介绍 ， 研究首次在一种GPCR分子中明确不同类型G蛋白的识别关键区域 ， 对于深入研究G蛋白的选择性调控机制意义重大 。研究中的发现为偏向性配体药物的设计提供了重要依据：通过选择性抑制其中一种效应蛋白的活化 ， 有效降低药物副作用 ， 将推动抗2型糖尿病药物的研发 。


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