发现血脑屏障其实就是血管内皮细胞靠受体转运物质的原理后 ， 也可以运用这一原理来研发药物 ， 治疗疾病 。其中可以治疗的最严重的疾病就是阿尔茨海默病 。在《自然》杂志发表科瑞团队文章前的一个多月 ， 美国《科学》子刊《科学·转化医学》杂志也发表了两篇文章 ， 介绍了利用血脑屏障转运药物治疗老年性痴呆的初步结果 。
经过多年的研究 ， 研究人员知道 ， 阿尔茨海默病的发生和发展是因为大脑中聚集了太多的β-淀粉样蛋白 ， 这种蛋白越多 ， 痴呆症状越显著 。如果能通过血脑屏障转运大脑中一种特定的能抑制β-淀粉样蛋白的物质 ， 就可以缓解和治疗老年性痴呆 。有一种物质就能抑制β-淀粉样蛋白 ， 称为β位淀粉样前体蛋白切割酶1（BACE1） ， 是参与β-淀粉样蛋白形成的一种酶 ， 如果能抑制BACE1 ， 就能抑制β-淀粉样蛋白的产生和沉积 。
而且 ， 研究人员早就发现 ， 血脑屏障上的运铁蛋白受体就是一种典型的血管内皮细胞受体 ， 这种受体负责把含有铁的“运铁蛋白”转运进大脑 。美国Denali Therapeutics公司的创始人沃茨（Ryan Watts）团队发现 ， 通过特定的抗体中的可结晶片段（Fc）与运铁蛋白受体结合 ， 就能把后者转运进大脑 。如果再在这个Fc片段上连接上大分子药物 ， 如BACE1 ， 就能治疗老年性痴呆 。
沃茨等人使用了抗体的Fc片段 ， 并不断诱导它们发生突变 ， 使其能结合血脑屏障上的“运铁蛋白受体” ， 再把靶向BACE1的抗原结合片段（Fab）与Fc片段连在一起 ， 就能把BACE1转运至大脑 。
对小鼠和猴子的试验表明 ， 利用血脑屏障中的受体可以连接和形成融合蛋白质 ， 如结合了BACE1大分子的融合蛋白质 ， 而且能让它们突破血脑屏障的阻碍 ， 转运至大脑内 。结果 ， 减少了这些动物大脑中的β-淀粉样蛋白水平 。
下一步 ， 研究人员计划对人进行试验 ， 看这种突破血脑屏障的给药方式是否能治疗或缓解阿尔茨海默病 。这种药物设计也可称为“药物特洛伊木马” 。
Denali Therapeutics的研究人员也使用这种特洛伊木马的方法把异氰酸酯2-硫酸酯酶转运到大脑以治疗亨特氏综合征 。这是一种致命的溶酶体贮积病 ， 患者缺乏异氰酸酯2-硫酸酯酶而不能化解溶酶体而患病 ， 也称黏多糖贮积症 。表现为 ， 容颜粗糙、角膜混浊、关节僵硬、身材矮小、智力落后等 。
能把异氰酸酯2-硫酸酯酶转运到大脑的药物称为DNL310 ， 小鼠试验表明该药恢复了亨特氏综合征小鼠的正常的溶酶体功能 ， 同时阻止了神经炎症和神经轴突损伤 。现在 ， 美国食品与药物管理局（FDA）已批准DNL310为孤儿药 ， 将在2020年下半年进行临床1/2期试验 。
张田勘
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