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药明在线|《自然》子刊：记忆是怎么形成的？MIT科学家揭示神秘过程


▎药明康德内容团队编辑
【药明在线|《自然》子刊：记忆是怎么形成的？MIT科学家揭示神秘过程】一百多年前 ， 德国生物学家Richard Semon创造了一个词“记忆印迹”（engram） ， 表示记忆的产生会在大脑中发生某些物理或化学变化 ， 如同脚印一样留下某种痕迹 。
如今科学家们已经知道 ， 当一段新的经历在脑海中形成长期记忆 ， 特定的一些神经元会负责编码细节 ， 当它们被重新激活时 ， 我们便回忆起了相关内容 。 这些重要的神经细胞也被称为印迹细胞（engram cell） 。
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图片来源：123RF
得益于过去几年技术的提高 ， 科学家们现在可以以更高的分辨率 ， 把镜头拉近到印迹细胞内部 ， 紧密追踪记忆的形成过程 。
根据近期发表在《自然》子刊Nature Neuroscience上的一篇研究论文 ， 麻省理工学院（MIT）蔡立慧教授团队首度揭示了在记忆形成的不同阶段 ， 印迹细胞内的遗传物质会发生表观遗传学和基因组3D结构上的大规模变化 ， 这些变化调控了与记忆存储有关的特定基因的表达 。
“这篇论文第一次真正揭示了一个神秘的过程 ， 看到不同基因如何被激活 ， 以及调节这些基因表达的表观遗传学机制 。 ”蔡教授说 。
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为追踪印迹细胞 ， 科学家借助了一种特殊的基因工程小鼠 。 它们的基因组中带有荧光蛋白标记 ， 当表达与记忆形成有关的基因Arc时 ， 细胞就会发光 。
研究人员用轻微的足部电击让小鼠对特定地方产生恐惧记忆 ， 在它们的大脑海马区（对学习和长期记忆至关重要的脑区） ， 就可以看到编码这段记忆的印迹细胞发出了黄色的荧光 。 随后 ， 研究人员在记忆形成的几小时、几天后 ， 以及记忆被再次激活时 ， 对这些发亮的细胞展开详细分析 。
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▲小鼠整个大脑的一张切片 ， 可以看到 记忆形成和回忆过程中发亮的神经细胞（图片来源：参考资料[1]）
在这段记忆刚形成的编码阶段 ， 他们注意到 ， 细胞核中的染色质结构出现了细微的变化 。 染色质由DNA长链和蛋白质紧密缠绕形成 ， 当某些区域的表观遗传学修饰发生改变而变得较为松散时 ， 暴露出来的DNA可以让上面的基因容易被“读取” 。
但他们惊讶地发现 ， 那些变松散的区域都不是编码基因的片段 ， 而是包含了一些被称为“增强子”（enhancer）的非编码序列 。 这些序列服务于特定基因 ， 有助于启动基因 。
在随后的5天里 ， 也就是记忆巩固的阶段 ， 围绕增强子的染色质3D结构发生了更多变化 ， 许多增强子与它们服务的基因靠得更近了 。 然而直到此时 ， 细胞内的基因表达并没有如研究人员预想的那样出现显著变化 ， 用第一作者Asaf Marco博士的话来说 ， 这个结果一度让他们感到沮丧 。
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▲ 记忆形成过程中 ， 染色质3D结构发生了改变 ， 使得增强子更靠近基因启动表达的位置（图片来源：参考资料[1]）
接下来 ， 研究人员把小鼠放回了最初形成记忆的环境中 。 当再度激起记忆时 ， 随之而来的是基因表达的激增 。 被增强子打开的许多基因参与了突触蛋白质的合成 ， 导致神经细胞之间很快形成了更牢固的连接 。 Marco博士说：“此时我们才意识到 ， 原来之前染色质的结构变化 ， 是细胞为回忆阶段的记忆加强在做准备 。 ”
另一位专家在评论中对记忆的形成过程打了一个比方：“这就像在锻炼之前进行热身 ， 它们（印迹细胞）做好了起跑的准备 ， 于是我们可以启动回忆 。 ”


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