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国际肝病|EASL中国之声 | 王邦茂、孙超团队揭秘急性肝损伤机制，保肝药双环醇被证实确有功效


国际肝病|EASL中国之声 | 王邦茂、孙超团队揭秘急性肝损伤机制，保肝药双环醇被证实确有功效
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编者按：急性肝损伤病因众多 ， 严重者最终发展为肝功能衰竭[1] 。 此外 ， 部分急性肝损伤患者迁延不愈 ， 可转化为慢性肝病 ， 对医疗资源和个人健康造成沉重负担 ， 因此阐明急性肝损伤的病生理机制一直是基础研究的热点 。 在EASL2020年会上 ， 我国天津医科大学总医院消化内科王邦茂、孙超教授团队一项最新研究表明：双环醇可通过调控铁死亡发挥治疗急性肝损伤的作用 。 欧洲当地时间8月28日下午15:45 - 16:00 ， 团队代表将在大会期间进行口头发言（大会摘要号：AS027） 。

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双环醇是我国研发的具有自主知识产权的保肝抗炎类药物[2] ， 临床广泛用于治疗急慢性肝炎所致的转氨酶升高 ， 具有抗多种类型肝损伤、肝纤维化以及抗乙型肝炎病毒复制的作用 。 既往发现的双环醇保肝机制有：保护肝细胞膜和线粒体膜的完整稳定性 ， 清除氧自由基 ， 抑制内质网应激 ， 诱导热休克蛋白表达 ， 抑制炎症因子释放等[3] ， 但是双环醇能否通过调控不同类型的细胞死亡模式 ， 从而发挥保肝作用仍不明确 ， 为此天津医科大学总医院王邦茂、孙超教授团队一直致力于对双环醇保肝作用和机制的深入探索 。 根据团队前期已发表的成果显示 ， 双环醇可以通过上调肝细胞自噬水平 ， 加强抗氧化应激能力及抗炎能力来减轻CCl4造成的急性肝损伤[4] 。 而最近一篇题为“Ferroptosis is a type of autophagy-dependent cell death”的综述指出自噬流阻滞可能引起铁超载和脂毒性 ， 认为铁死亡（ferroptosis）与自噬之间的作用对于决定细胞命运至关重要[5] 。 并且 ， 在多种肝病进展的早期均出现铁超载 ， 脂质过氧化 ， 以及活性氧堆积等铁死亡特征 ， 提示铁死亡可能在肝脏疾病中扮演着重要角色 。 王教授团队前期的实验结果也表明CCl4诱导的急性肝损伤模型表现为明显的脂质过氧化和自由基增加 。 由此课题组猜想双环醇是否还可通过调控铁死亡来缓解CCl4诱导的急性肝损伤 。
铁死亡在2012年由Dixon首次提出 ， 目前认为它是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡 ， 其特征为细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子累积和脂质过氧化[6] 。 在调控机制上 ， 铁死亡受到system Xc-和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4 ，GPx4）的严格调控[7]（图1 ， 摘自课题组已发表文章） 。 大量研究发现 ， 铁死亡与肝脏疾病、恶性肿瘤、急性肾损伤及神经系统疾病密切相关 。 为此 ， 团队在前期工作的基础上 ， 对双环醇调控铁死亡在CCl4诱导的急性肝损伤中的作用进行了初步探索 。
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图1、 铁死亡的代谢途径和核心分子调控机制
（引自课题组已发表文章）
动物实验主要以C57BL/6J小鼠为研究对象 ， 用CCl4构建小鼠急性肝损伤模型 ， 双环醇预处理 ， 48h后留取血清和肝脏组织 。 检测血清ALT水平 ，HE染色评估肝脏组织病理损伤程度、TUNEL及BODIPY染色 ， 同时检测肝脏组织铁超载和脂质过氧化指标 。 电镜观察肝细胞内线粒体是否发生缩小、膜凝聚破裂等铁死亡特征性形态改变 。 Western blot检测双环醇预处理对铁死亡核心组件蛋白的调控作用 ， 并以铁死亡特异性抑制剂Fer-1（ferrostatin-1）预处理组作为阳性对照 。 研究者希望能通过上述研究能阐明双环醇通过system Xc-/GPx4铁死亡经典途径发挥保肝作用的机制及意义 ， 为药物治疗急性肝损伤提供新的靶点 。
研究结果表明 ， 正常对照组小鼠肝脏病理未见异常 ， CCl4造模组小鼠肝脏外观呈粟粒样改变 ， HE染色示肝细胞坏死明显、小叶结构紊乱 ， 而双环醇治疗组大体标本改善明显 ， 病理结果也提示变性坏死得到显著修复（图2） ， 且与阳性对照Fer-1处理组类似（图3） 。


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