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brainnews | CellPress对话科学家，复旦大学鲁伯埙团队综述：降解技术新概念( 二 )


3.自噬小体绑定化合物
自噬小体绑定化合物（ATTEC）是利用自噬降解目标蛋白的一种更直接方法 。 与PROTAC和AUTAC不同 ， ATTEC分子与泛素化无关 。 ATTEC分子可以直接将目标蛋白和LC3结合在一起 ， 促进目标蛋白被自噬体吞噬 。 mHTT（突变的mHTT）是引发亨廷顿氏病（HD）的主要原因 ， 该蛋白具有重复扩展的多聚谷氨酰胺（polyQ） 。 研究表明 ， 自噬体偶联化合物可以在细胞或者动物模型体内降解mHTT ， 并减弱HD相关的表型 。 体外实验表明 ， ATTEC分子可以和polyQ特异性相互作用从而选择性降解mHTT且不影响wtHTT水平 。 ATTEC分子还能够降解其他引起疾病的polyQ蛋白 。 通过直接与自噬体蛋白LC3相互作用并绕过泛素化过程 ， ATTEC分子在降解DNA/RNA分子、受损的细胞器等通过自噬识别的非蛋白货物方面具有巨大潜力 。 ATTEC分子是否会影响整体自噬活性还有待研究 。 与PROTAC、LYTAC和AUTAC的分子量相比 ， 靶向mHTT的ATTEC分子量非常小 ， 这可能具有更好的药物特性 。
brainnews | CellPress对话科学家，复旦大学鲁伯埙团队综述：降解技术新概念
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表1：PROTAC和新兴降解技术的优势和局限性（来源：分迪科技微信公众号）
除PROTAC技术外 ， 本文还展示了这三个新兴的降解技术 。 尽管每个技术都有其优点和局限性（表1） ， 但它们极大地扩展了降解技术的潜在应用 ， 可在降解神经系统疾病中的靶蛋白、降解编码致病蛋白的遗传物质、以及清除致病细菌和病毒等领域具有潜在的广泛应用 ， 可能为靶向降解领域的研究开辟新途径 。 尽管这些新兴降解技术具有空前的潜力能极大地扩展降解技术的应用范围 ， 但它们仍处于起步阶段 ， 需要解决众多关键问题 。 通过合适的研究开发 ， 它们可能成为令人兴奋的新药开发途径 。
作者专访：
CellPress细胞出版社邀请鲁伯埙教授进行专访 ， 请他们为大家进一步详细解读 。
CellPress：
靶向蛋白质降解是药物研发领域的一个新兴方向 。 靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术是目前非常有前景的一种技术 ， 但在综述中也提到是仍然存在局限性的 。 您怎么看待PROTAC这一技术呢？
鲁伯埙教授：
PROTAC是非常有前景的技术 ， 也有药物进入临床 ， 最终这个技术是否成功要看临床试验的效果 。 另一方面 ， PROTAC依赖特定几个E3泛素化连接酶的表达以及蛋白酶体介导的降解 ， 因此发展突破这两个因素导致的局限 ， 可能是发展独立于PROTAC的技术最大的意义 。
CellPress：
LYTAC,AUTAC,ATTEC ， 这些新的技术都是利用溶酶体来进行靶向的降解 ， 具体有哪些应用呢？您可以举例介绍一下吗？
鲁伯埙教授：
溶酶体途径理论上可以降解各种生物大分子甚至包括细胞器 ， 另一方面 ， 溶酶体也可以降解本来通过蛋白酶体降解的蛋白 。 因此 ， 溶酶体靶向的降解技术在理论上可能可以降解各种致病蛋白、蛋白聚集体、DNA/RNA、细胞器、病原体、脂类、过氧化酶体等多种疾病相关物质 。
LYTAC ， AUTAC及ATTEC这些溶酶体靶向技术的原理不同 。 LYTAC主要利用内吞体—溶酶体途径 ， 因此适用于细胞外蛋白及细胞膜蛋白 。 AUTAC基于K63泛素化介导的选择性自噬 ， 可以作用于胞内可被K63泛素化的蛋白 。 ATTEC直接将需降解的靶点绑定至自噬小体 ， 因此可以降解的目标范围不限于蛋白 。
CellPress：
关于这些新技术 ， 还有哪些问题需要解决？您团队下一步的研究方向是怎样的？
鲁伯埙教授：
目前这些新技术都处于新生阶段 ， 很多进一步的验证和机制解析工作需要做 。 个人认为最关键的工作是：LYTAC目前主要是大分子 ， 如何变成小分子？AUTAC导致靶蛋白K63泛素化的机制是什么？ATTEC与LC3结合的结构生物学基础是什么？
当然除了以上最关键的问题 ， 还有很多细节问题需要解决 ， 在我们的综述里也有讨论 。 我们团队一方面在探索ATTEC与LC3的结构生物学 ， 另外一方面在拓展ATTEC的应用 。 此外 ， 我们也在发展新的原创技术 。


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