药明康德|| 这项今年斩获大奖的发现，有望催生治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、癌症、心脏病的新药，视点
从大家耳熟能详的绿叶、花冠、空调出风口等地方看到的物理现象得到启发 ， J.P.Taylor博士的这项发现 ， 显示出极有希望的广泛运用前景 。 J.PaulTaylor博士 ， 是St.Jude儿童研究医院细胞与分子生物学部负责人 ， 同时担任著名的霍华德-休斯医学研究所（TheHowardHughesMedicalInstitute,HHMI）研究员 。
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▲J.PaulTaylor博士（图片来源：St.Jude儿童研究医院官网）一日之计在于晨 ， 清爽的早晨 ， 绿叶、花冠上的凝露 ， 令人倍感清新 。 这样的晨露荷香 ， 大家不会陌生 ， 涉及到被称为相变的物理过程 。 也就是说 ， 在条件适合的环境中 ， 气态水经过相变 ， 成为液态水 。 形象地比喻Taylor博士的发现 ， 大家熟悉的自然界形成露珠的过程 ， 与脑细胞内的一个基本过程有关 。 善于举一反三的Taylor博士发现 ， 像阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等脑病的患者体内 ， 这一过程会出现混乱 。 科学家们希望 ， 改变这一过程的药物 ， 能够在将来治疗多种相关疾病 。
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图片来源：Pixabay“看时容易觅时难”
多年前 ， 当Taylor博士开始在诊所行医时 ， 就一直把自己看作是一位医学侦探 。 他常碰到一些不能归类到其它疾病类型的“怪病” ， 但真正令他着迷的是 ， 这给了他即物穷理的难得机会 。 多年研究家族遗传的脑病的过程中 ， 有一种疾病 ， 尤其引起Taylor博士的关注 。 Taylor博士领导的团队 ， 一直在追踪一些患有不常见的神经退行性疾病的家族 。 他们一直关注的这种病 ， 有些像痴呆症与已故著名物理学家史蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliamHawking）教授患有的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的混合 。
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▲Taylor博士一直关注的这种病 ， 有些像痴呆症与已故著名物理学家史蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliamHawking）教授患有的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的混合（图片来源：Pixabay）Taylor博士一直关注的患者 ， 会出现痴呆的精神问题 ， 以及ALS症的肌无力 。 Tayor博士认为 ， 在基因水平一定找得到解释 。 但“看时容易觅时难” ， 当时缺乏研究这些患者DNA的便捷方法 。 于是 ， 他采集了这些患者的DNA ， 放在低温冰箱中 ， 小心翼翼地保存好 ， 以待时日 。 斗转星移 ， 在苦等十多年后 ， 迎来了全基因组测序不再是“不可能的任务”的时代 。“错落明玑走碧盘”
Taylor博士兴奋地从低温冰箱中取出积攒了十多年的留样 。 幸运的是 ， 之前的留样 ， 足够用于全基因组测序 ， 从中发现、认定十余年前就特别关注的这种疾病的遗传基础 。 2009年左右 ， Taylor博士开始对他的患者进行全基因组测序 ， 结果令人惊讶：在蛋白质的非结构化区域 ， 经常出现导致神经变性的突变 。 在对这些蛋白质进行纯化 ， 并检查了这些蛋白质在试管中的行为后 ， Taylor博士认识到 ， 这些非结构化区域会发生相分离 。 实质上 ， 是在细胞内的水分中形成蛋白微滴（proteindroplets） 。 在随后的工作中 ， Taylor博士与其他多位研究者开始意识到 ， 相分离是细胞组织的重要策略 ， 例如 ， 形成RNA颗粒 。 最重要的是 ， Taylor博士发现 ， 患者体内发生的突变 ， 会损害正常的相分离 ， 从而破坏神经元中的基因表达 ， 启动异常蛋白沉积的过程 。 这种异常蛋白在晚期阿尔茨海默症与相关疾病患者体内很常见 。
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Taylor博士发现 ， 发现基因突变改变了脑细胞的内部工作方式 ， 影响到“相变”的过程 。 他的这项开创性研究 ， 将几种神经退行性疾病的分子机制联系在一起 ， 打通了从临床观察 ， 到疾病的分子机制 ， 再到新疗法的路径 。 另一方面 ， Taylor博士最近在液-液相变方面的工作也尤其引人注目 ， 这些生物物理学特性 ， 在经历过某些形式疾病过程的神经元中 ， 似乎不起作用 。 水蒸气冷凝成液态水 ， 从气态相变为液态 。 在细胞内部 ， 类似的相变 ， 时时刻刻在发生 。 细胞可以通过相变 ， 快速组装、分拆一些内部机能 。 但相关的突变 ， 却会让细胞内的正常相变过程变糟 。 Taylor博士比喻 ， 就像把一罐黏度正常的蜂蜜放入冰箱过夜 ， 第二天早上发现蜂蜜结块变硬一样 。 当这种情况发生在细胞内部时 ， 就会破坏正常相变过程；随着正常相变过程被破坏 ， 细胞内开始积累有毒物质 ， 包括与ALS、阿尔茨海默病有关的毒性蛋白质 。“蘸影蒸香润石阑”
