新浪科技综合@重磅基因编辑工具诞生，填补最后一个角落新浪科技综合2020-07-14 10:20:330阅
来源：学术经纬
【新浪科技综合@重磅基因编辑工具诞生，填补最后一个角落新浪科技综合2020-07-14 10:20:330阅】本周 ， 《自然》在线发表了关于基因编辑的一篇重要论文 。 来自华盛顿大学的Joseph Mougous教授与Broad研究所的刘如谦（David Liu）教授展开合作 ， 开发出“第一款实现线粒体DNA精确编辑的分子工具” 。
这项研究成果一经发表迅速引起业内的点赞 。 《自然》《科学》等顶尖学术期刊都特地刊发新闻介绍 。 研究线粒体疾病的专家评论说 ， 这项研究用“非常巧妙的策略解决了线粒体领域的‘圣杯’问题” 。
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图1/5线粒体：基因编辑最后一个角落
利用CRISPR/Cas-9系统以及相关技术 ， 科学家们现在已经可以方便且精确地改变DNA 。 但迄今为止 ， 广泛使用的各种基因编辑工具 ， 是在细胞核内发挥作用——大部分遗传信息的储存场所 。 是的 ， 只是“大部分” 。 细胞中还有一部分遗传信息储存在线粒体内 。
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图2/5大多数人类细胞中存在成千上万的线粒体（红色） ， 每个线粒体都有自己的基因（图片来源：Credit Tslil Ast/Mootha Lab）线粒体内的DNA编码13种蛋白质 ， 虽然不多 ， 但每一种都参与细胞的能量供应 。 线粒体DNA突变可能导致数十种代谢疾病 ， 包括心肌病、Leber遗传性视神经病变等 ， 而且这些疾病至今没有治愈方法 。 如果有基因编辑工具可以精确纠正线粒体DNA ， 无疑将为治疗这类疾病打开大门 。
然而 ， 对于CRISPR系统来说 ， 线粒体难以触达 。 困难之一是 ， CRISPR系统需要依靠一小段向导RNA定位到基因组特定位置 ， 但没有人知道怎么让向导RNA穿越线粒体膜进入线粒体内 。
“驯服野兽”
在这项研究中 ， 这一障碍终于被打破！而其中的关键是一种特别的细菌毒素 。
微生物学家Mougous教授与同事们在研究细菌之间如何用毒素相互攻击时 ， 有了一个意外发现 。 他们找到一种细菌脱氨酶 ， 可以直接修改双链DNA上的碱基 ， 把其中的胞嘧啶（C）转变成尿嘧啶（U） ， 从而杀死其他细菌 。 过去微生物学家们发现过一些细菌脱氨酶 ， 而它们都是对单链DNA或单链RNA起作用 。 因此 ， 作用于双链DNA的脱氨酶毒素显得十分异常 。
科学家们敏锐地意识到 ， “这种细菌毒素的特性可以让它与非CRISPR的DNA定位系统配对 ， ”刘如谦教授说道 ， “使我们最终在生物学的最后一个角落——线粒体DNA中进行精确的基因组编辑 。 ”
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图3/5一种特殊的脱氨酶可以直接修改DNA双链上的碱基（图片来源：Pixabay）不过 ， 这种细菌毒素对于人体细胞是有毒的 ， 如果不加以控制 ， 它将肆意破坏DNA 。 为了“驯服野兽” ， 科学家们设想了巧妙的办法：他们根据脱氨酶的蛋白质结构 ， 将它一分为二 ， 变成没有活性的两个片段 ， 只有当它们到达特定位置后彼此相遇 ， 才恢复脱氨酶功能 。
为此 ， 研究人员将脱氨酶的两个片段分别与TALE蛋白结合 。 后者是一种DNA结合蛋白 ， 在线粒体靶向序列的作用下 ， 它可以进入线粒体 ， 并结合在特定的线粒体DNA序列上 ， 让脱氨酶在此工作 ， 最终把碱基C-G转变为T-A 。
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图4/5线粒体碱基编辑器DdCBE的工作原理未来的发展
接下来 ， 在人类细胞中 ， 研究人员证实了DdCBE系统的编辑能力 。 他们测试了线粒体基因组中的5个基因 ， 处理3~6天后 ， 碱基编辑效率最高达到49% 。
“这是一个质的飞跃 ， 如果我们能制造靶向突变 ， 就能开发模型研究与疾病相关的突变 ， 确认突变在疾病中的实际影响 ， 并针对相同通路筛选出药物 。 ”主要作者之一、负责分析线粒体功能的Vamsi Mootha教授说 。
而这个线粒体碱基编辑器还只是开始 ， Mougous教授说 。 科学家们希望继续找到更多的脱氨酶 ， 开发出新的编辑器 ， 对线粒体DNA的其他碱基进行修改 。
正如《自然》评论的 ， 实验性地改变线粒体基因组 ， 可以帮助我们“更好地了解线粒体DNA突变在复杂疾病、癌症和衰老相关的细胞功能障碍中的作用” ， 同时这一研究“为发展线粒体疾病基因疗法做出了关键进展“ ， 让我们看到了一个能够有效治疗线粒体疾病的未来 。 我们期待这一天的早日到来 。
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