化学加|清华罗三中课题组Angew. 电化学原位生成苯炔用于环状β-酮羰基化合物的不对称α-芳基化反应
导读
由于苯炔是高反应活性和非极性的中间体 ， 基于苯炔中间体的不对称催化是挑战性难题 。 近日 ， 清华大学罗三中教授课题组在Angew发表论文 ， 报道了一种电化学氧化生成苯炔和环己炔中间体的方法 ， 并成功与手性伯胺催化相结合 ， 从而实现第一例催化不对称烯胺-苯炔（环己炔）的偶联反应 。 研究发现乙酸钴可稳定原位生成的芳炔中间体并促进其与烯胺的偶联 。 此外 ， 该催化体系可用于构建具有季碳手性中心的α-芳基或环己烯衍生物 。 文章链接DOI：10.1002/anie.202006016
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）早在1966年就有不对称电化学催化相关的报道 ， 然而由于不对称催化的成功和近期光化学反应的突破进展 ， 从而导致该领域的研究未被高度关注 。 同时 ， 该领域主要的挑战可能至少来自这样一种先入为主的观念 ， 在电化学反应必不可少的导电介质中 ， 可能对立体控制产生不利的影响 。 此外 ， 不同于典型的溶液相不对称催化反应 ， 不对称电催化存在非均相电子转移过程 。 近年来 ， 由于绿色化学和可持续发展的需求 ， 不对称电化学催化已成为研究的热点（Scheme 1） 。 J?rgensen和罗三中等课题组报道了阳极氧化可用于不对称氨基催化过程中 ， 可生成稳定的亲电体（如亚胺或亚胺阳离子中间体） 。 最近 ， Meggers、郭昌和林松课题组报道了通过阳极产生的自由基实现不对称催化反应 。 尽管目前已取得一定的进展 ， 但不对称电化学催化的潜力仍未得到充分探索 。 在此 ， 清华大学罗三中课题组报道了通过阳极氧化生成苯炔或环己炔中间体 ， 随后在手性伯胺催化下 ， 即可实现不对称芳基化反应 。
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苯炔很少用于不对称催化反应中 ， 因为这种中性和高反应性物质的猝灭通常是自发发生的 ， 在大多数情况下超过任何明显的外部控制 。 同时 ， 苯炔的捕获总是伴随着不希望的键形成和断裂 ， 从而增加了立体控制的复杂性 。 因此 ， 苯炔参与的不对称反应极为罕见 。 最近 ， Garg和Houk报道通过预先制备的手性烯胺和苯炔实现不对称偶联反应（Scheme 2, I） 。 受此启发 ， 作者试图使用手性伯胺催化剂 ， 实现β-酮酯与苯炔的催化烯胺芳基化反应 。 此前马大为课题组报道了唯一例β-酮酯的高对映选择性的催化反应 ， 即2-乙酸乙酰甲酯与2-碘代三氟乙酰苯胺的偶联（Scheme 2, I） 。 作者使用手性伯胺催化剂 ， 初步研究了环状酮酸酯2a与经典的Kobayashi苯炔前体（2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯）的偶联反应 。 尽管反应得到了的80%ee ， 但进一步优化条件 ， 产率也从未超过10%（Scheme 2, II） 。 因此 ， 作者尝试了其他的苯炔前体以及由Campbell和Rees开发的1-氨基苯并三唑 。 这一前体可在氧化条件生成苯炔中间体 ， 但通常需使用高毒性的Pb(OAc)4作为氧化剂 ， 从而导致反应经济性、可持续性、兼容性等问题 。 然而 ， 电化学氧化可以解决这些问题 。
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首先 ， 作者以1-氨基苯并三唑（1a）和2-环己酮甲酸酯（2a）作为模型底物 ， 分别对手性伯胺催化剂、金属添加剂、溶剂、电极材料、电流等条件进行了广泛的筛选（Table 1） 。 筛选结果表明 ， 当以手性伯胺3a作为催化剂 ， Pt作为阳极和阴极 ， nBu4NBF4作为电解质 ， 在室温下的无隔膜电解槽中反应 ， 能以71%收率和94%ee得到预期产物4aa 。
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