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专家：去年12月前病毒或已在“隐秘传播”中突变

早在2019年12月之前 ， 新冠病毒可能已经在在人群“隐秘传播”（cryptic spread）阶段发生了一些关键突变 。 也就是说 ， 这种新型病毒在人群中出现的时间可能比设想的更早 ， 甚至不一定最早出现在武汉 。上述推测结论来自两位病毒学专家：澳大利亚悉尼大学玛丽·巴希尔传染病和生物安全研究所的爱德华·霍尔姆斯（Edward C. Holmes）教授 ， 以及中国疾控中心（CDC）传染病预防控制所研究员、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心兼职教授张永振 。 当地时间3月26日 ， 这两位“老搭档”联合在顶级学术期刊《细胞》（CELL）上发表了一篇评论“A Genomic Perspective on the Origin and Emergence of SARS-CoV-2” 。专家：去年12月前病毒或已在“隐秘传播”中突变
霍尔姆斯为这篇文章的通讯作者 。 官网简历显示 ， 他擅长研究传染病的进化和出现 ， 特别是RNA病毒跨越物种界限在人类和其他动物中出现的机制 。 他同时也是中国疾控中心的客座教授 ， 以及复旦大学的名誉客座教授 。 值得一提的是 ， 张永振和霍尔姆斯长期保持着学术合作 ， 其合作团队在《自然》等学术期刊上发表多项成果 。 他们两人在多年前还到访过这场疫情的假设起源地之一——武汉华南海鲜市场 。在此次疫情尚不为外界警觉时 ， 即2019年12月26日 ， 张永振、霍尔姆斯等人获得了武汉中心医院一名患者的病毒样本 。 1月5日凌晨 ， 研究团队从样本中检测出一种新型SARS样冠状病毒 ， 通过高通量测序获得了该病毒的全基因组序列（GenBank：MN908947） ， 并立即报告了相关部门 。 1月11日 ， 研究团队在病毒学网站（virological.org）发布了所获得的新型冠状病毒全基因组序列 ， 系全球最早公布该病毒序列的团队 。张永振、霍尔姆斯此次在《细胞》的这篇评论文章中 ， 将他们对这场新疫情致病病原体的鉴定 ， 这种新冠状病毒和其他冠状病毒的比较 ， 以及这种人畜共患病何时在人群中悄然出现等问题 ， 均进行了描述和分析 。他们代表了参与新冠病毒初始基因组测序工作的最早一批科学家 ， 试图厘清其起源脉络 。一种新的病毒出现：为何传播更快？此次疫情临床病例开始出现后 ， 张永振等人即试图确定致病病原体的基因组序列 。 他们的研究对象来自2019年12月26日入住武汉中心医院的一名患者 ， 当时已经发病6天 。 该患者出现发热、胸闷、咳嗽、疼痛和虚弱 ， 伴有肺部异常提示肺炎 ， 这些症状随后在COVID-19中很常见 。作者们在2020年1月5日获得一个完整的病毒基因组 。 初步分析表明 ， 该病毒与SARS样病毒（冠状病毒科）密切相关 。 他们立即将这一结果报告给了相关部门 ， 并在同一天向NCBI/GenBank提交了基因组序列（Wuhan-Hu-1毒株） 。 随后 ， 在爱丁堡大学Andrew Rambaut博士的帮助下 ， 作者们于2020年1月11日在开放获取病毒学网站（http:// virological.org/）上公布了该病毒的基因组序列 。 随后 ， 中国疾控中心在公众访问GISAID数据库(https://www.gisaid.org/)发布了新冠病毒基因组序列 ， 以及相关的流行病学数据 。截至作者们撰写这篇文章 ， 已经有近200个新冠病毒基因组公开可用 ， “代表了该病毒在中国及其它地区的基因组多样性 ， 并提供了一个可自由获取的全球资源 。 ”这些新冠病毒基因组序列数据的发布对诊断测试、疫苗和抗病毒药物的开发来说都至关重要 。作者们提到 ， 尽管回顾性分析已经确认在中国湖北武汉有患者早在2019年12月1日就出现了症状 ， 但第一例新型肺炎（COVID-19）报告是在2019年12月下旬 。新冠病毒感染者的病例数量正在迅速增长并在全球范围内蔓延 。 然而 ， 实际病例数很可能比报告的数字要大很多 ， 因为非常轻微或无症状的感染者常常未被统计进去 。 作者们提到 ， 这实际上显然意味着与COVID-19相关的病死率（CFR）将低于目前引用的数据 。如果不通过大规模的血清学调查 ， 这些不确定性可能都无法解决 ， 但当前数据很明显 ， COVID-19的病死率显著高于季节性流感 ， 不过也低于两个密切相关的冠状病毒：2002年-2003年的SARS-CoV ， 以及自2015年以来一直存在（主要集中在阿拉伯半岛）的MERS-CoV 。然而 ， 也有证据表明 ， 新冠病毒比SARS-CoV和MERS-CoV更具传染性 ， 个体在无症状或处于有症状前的潜伏期即可传播病毒 。最早的基因组序列数据清楚地表明 ， 新冠病毒是β冠状病毒属成员 ， 属于其中一个亚属Sarbecovirus属 。 初步分析显示 ， 新冠病毒与SARS-CoV在核苷酸水平上的相似度为79% 。 不过 ， 新冠病毒和SARS-CoV在刺突蛋白（S蛋白 ， 与宿主细胞受体相互作用的关键表面糖蛋白）上仅表现出72%的核苷酸序列相似性 。作者们提到 ， 2013年在中国云南采集的中华菊头蝠样本RaTG13和新冠病毒在核苷酸序列水平上相似性为96% 。 尽管存在这种序列相似性 ， 但新冠病毒和RaTG13在许多关键的基因组特征上存在差异 ， 其中最重要的一点是 ， 新冠病毒包含了S蛋白S1和S2亚基交界处的一个多碱基（furin）酶切位点插入（PRRA残基） 。这种插入可能增加病毒的传染性 ， 但在其他相关的β冠状病毒并不存在 。 类似的多碱基插入在其他人类冠状病毒中存在 ， 包括HCoV-HKU1 ， 以及在禽流感病毒的高致病性毒株中也存在 。此外 ， 新冠病毒和RaTG13的受体结合域（RBD）也只有85%的相似性 ， 并且在6个关键氨基酸残基中只有一个是相同的 。 序列和结构的比较表明 ， 新冠病毒的RBD非常适合与人类ACE2受体结合 ， SARS-CoV也利用了该受体 。值得注意的是 ， 由霍尔姆斯参与的另一项最近发表在预印本网站bioRxiv上的研究显示 ， 中国科学院西双版纳热带植物园去年在云南的马来菊头蝠中采集到的粪便样本中新发现了一种蝙蝠冠状病毒（RmYN02） 。 RmYN02中也观察到S1/S2裂解位点PAA氨基酸的独立插入 。作者们认为 ， 这些插入事件反映了正在进行的冠状病毒的自然进化 。 虽然RmYN02在S蛋白上与新冠病毒有相当大的差异（序列相似性大约72%） ， 但在最长编码基因去1ab上亲缘关系最接近（核苷酸序列相似性大约97%） 。张永振等人表示 ， 虽然SARS-CoV和MERS-CoV都与新冠病毒密切相关 ， 并且都有蝙蝠宿主 ， 但是这些病毒之间的生物学差异是惊人的 。 “如上所述 ， 新冠病毒的传染性明显更强 ， 导致它与SARS-CoV和MERS-CoV的流行病学动态非常不同 。 ”在SARS-CoV和MERS-CoV两种病毒中 ， 病例数相对缓慢上升 ， MERS-CoV至今还没有能够完全适应在人类中传播：大多数病例都是由于病毒来源于阿拉伯半岛上的骆驼 ， 并只有零星的人际传播 。 “相比之下 ， 新冠病毒在当地和全球范围内的显著传播却让人大吃一惊 。 确定支持这种传播性的病毒学特征显然是一个优先事项 。 ”武汉华南海鲜市场的起源不确定性：几年前探访过市场此前的观察显示 ， 第一批报告的COVID-19病例和武汉的华南海鲜野生动物市场有关联 。 值得一提的是 ， 张永振、霍尔姆斯等人曾在2014年亲身探访过该市场 ， 霍尔姆斯提供的一张照片显示 ， 当时该市场即出售野生动物 。


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