伟大的《523工程》

伟大的《523工程》本来没打算写这编文章的，因为上篇文章提到屠呦呦，使人感觉我对她获得了诺贝尔奖存有看法，看不得别人获大奖。其实，作为一位吃瓜群众，这事与我没有半毛钱关系。诺贝尔奖作为一个国家，需要历史性突破，不管屠呦呦还是其他人得，并无太大差别，反正是中国人在国际比赛上拿了冠军。但对具体的个人来说，差别还是挺大的，因为毕竟关系到公平和公正。假如你辛辛苦苦的成果，被别人用来获得了大奖这对很多奉献者并不公平！关于此事，早期就有人联名状告至国家科委（现科技部）奖励办。其认为， “屠呦呦既不是最先发现青蒿提取物抗疟作用的人，也不是首先分离到抗疟有效单体的人，这些研究成果也不是在她指导下取得的，将功劳全归给她一人，不公平也不合理，与历史事实不符”另外这么严重泄密事件，竟然无人追责，的确感到很惊呀， 523项目是当时的军事机密，也被誉为医药界的“两弹一星,国家花这么多人力、财力研制出来的青蒿素，被一些好大喜功的人就这么轻易泄密出去，结果被欧美和日本的医药企业抢先注册了青蒿素及其衍生物的专利，中国人发现青蒿素,外国人大把大把地赚钱.说多了都是眼泪，凭良心讲，讲清楚研发的过程，泄密的过程,厘清历史事实，确实很难，不管怎样我还得把这个故事讲下去，使大家对此事有个基本的了解，以还青蒿素研究历史的本来面目。接下来的故事很长,希望大家能够耐着性子看下去。对于青蒿素，本人并不陌生，以前在防疫站工作，在疟疾防治方面用过此药，加上我兄弟在原桂林制药厂上班，对于青蒿琥酯的研发是知道的，以下所有资料均来自网络（免责声明）1964年，越南战争爆发，当时越南常年恶性疟疾流行，越南和美国两军都因疟疾严重减员。两军深受其害。美国政府曾公开，在越南战争期间，美军因疟疾减员超过80万人，但实际数字远高于此。据说美军非作战性减员比作战性减员高出4-5倍之多。同样越南北方部队开赴南方战场，一个团真正能投入战斗的只剩两个连。其余都是因为感染疟疾，或死于行军途中，或被送往后方治疗。为此，美国政府专门成立了疟疾委员会，并以华尔特里德陆军研究院为核心，大规模开展抗疟药研发。到1972年，初筛了21.4万种化合物，最终也未找到理想的抗疟新药。越南则求助于中国，当时的越共总书记胡志明亲自到北京，向毛泽东提出请中国支援抗疟疾药物和方法。在革命战争时期曾感染过疟疾、深知其害的毛泽东回答说：“解决你们的问题，也是解决我们的问题。 ”随后，亲自布置了抗疟疾新药的研发。1967年毛泽东、周恩来的指示下，集中全国7个省市、60多家科研机构的500余名科研人员，进行联合研发抗疟新药， 5月23日在北京召开了 “全国疟疾防治研究协作会议” 。作为一个秘密的军事科研任务， “523” ，成了当时研究防治疟疾新药项目的代号。研究探索从两条途径入手：第一个筛选4万种已知化学物。第二个搜索传统医学文献，号召全国献方，派相关人员下到农村，向中草药医生打探治发烧秘方，在这场科研大会战中，也有很多中药的科学家参与了进来，其实民间关于治疗疟疾的偏方很多，根据古代各类的记载，除了青蒿外，常山乙碱、鹰爪甲素、仙鹤草酚、暗罗素等从植物直接提起的有效成分都有抗疟作用。但效果也不太理想正当专家们一筹莫展时，日后被认为有很突出贡献的单位——江苏省高邮县卫生局为青蒿素在研发初期提供了灵感，在江苏高邮县龙奔公社焦山大队原来疟疾发病率较高， 1969年用青蒿（其实是黄蒿）大搞群防群治迅速改变了面貌。赤脚医生顾文海因为在青蒿治疟疾方面研究成果突出还升任县卫生局副局长，具体负责此项工作。 ”此外，湖南、四川、广西等地的医药刊物也登载了不少用青蒿抗疟的临床治疗经验。也就是说，在青蒿素研制出来之前，我国民间早已获得青蒿抗疟疾的确切疗效。在此期间，国家卫生部要求属下中医研究院两次去高邮县访问调查，肯定了青蒿治疗疟疾的疗效，为青蒿和青蒿素的发掘提高提供了重要的资料。1969年北京中医研究院中药所屠呦呦和余亚纲在海南进行胡椒试验不理想之后， 1970年屠呦呦被安排参加人事专案调查离开研究工作，北京地区523领导小组讨论决定由军事医学科学院和北京中医研究院中药所合作，派研究人员顾国明和该所的余亚纲、一起挑选抗疟中草药或方剂提送军事医学科学院进行鼠疟筛选，余亚纲和顾国明对上海市中医文献研究组1965年出版的《疟疾专辑》进行科学分析，梳理出使用频率最高的二个中药：雄黄和青蒿，并把青蒿列为第一。余亚纲和顾国明在1970年6月上报的这份材料中明确指出“青蒿一握，水二升，捣汁服”的说法来源于《肘后方》。他们将北京商品青蒿制成乙醇提取物，在军科院进行动物试验，其鼠疟抑制率为60-80%（顾国明回忆是“发现青蒿有一定的抗疟作用，大概为60-80%的抑制率）余亚纲1970年底是报告所长崔楷和组长屠呦呦。因中药所一些人对中药筛选抗疟药的工作前途和信心不足，再加上当时为寻找治疗气管炎中药的工作任务正式下达，余亚纲被立即调往气管炎组，顾国明回到军科院，他们的研究未及深入进行就被中断了。1971年屠呦呦回到组内工作，放弃胡椒提取物的研究，带领组员钟裕蓉、崔淑莲、倪慕云重复余亚纲和顾国明青蒿抗疟作用的研究，郎林福负责动物原虫抑制率试验。但是所得的提取物的抑制率不稳定，试了许多方法提取都失败了，钟裕蓉改用硅胶柱提取得到结晶物获定名为“青蒿素Ⅱ”的白色的针状结晶。七十年代时，中药研究所多数人都知道发现“青蒿素II”的经过，但屠呦呦作为组长，从来没有如实地向外界介绍“青蒿素II”发现的经过。屠呦呦在接受国内外采访时和在她2009年出版的著作《青蒿及青蒿素类药物》中，未能充分肯定其他研究小组和研究成员的作用。夸大了自己在“523”项目中的作用。将发现青蒿素及其抗疟作用完全归功于她一个人。不过，这种结晶在临床前的动物毒性实验中表现出了心脏毒性。1973年9-10月，由中医研究院针灸研究所李传杰大夫为组长的临床试验组，再次到海南岛昌江地区进行临床试验。全国523办公室工作人员施凛荣和上海523办公室王连柱副主任到海南了解现场工作，也到昌江实地了解“青蒿素II”的试用情况。该组在海南岛昌江县收治外来人口间日疟和恶性疟病人8例，由于效果不好，又出现较明显心脏毒副作用，带去可治疗14个病例的“青蒿素II”只试用了8例，便中止了临床观察。中药所自1973年青蒿素II 8例临床试验因4/5例恶性疟临床失败而中止试验，直至1975年上半年一直未提取出青蒿素Ⅱ或青蒿素再供临床试验。正当全国523办公室对青蒿项目研究失去了信心时。从山东省和云南省的523单位却传来了令人鼓舞的信息，正所谓山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村。山东省中医药研究所的魏振兴几乎也在同时进行着青蒿素的提取工作。魏振兴选取山东本土生长的完全没有抗疟记录的黄花蒿作原料提取黄花蒿素，他们和山东省寄生虫病研究所在巨野对黄花蒿的提取物进行了临床试验。观察结果表明：黄花蒿制剂对间日疟原虫具有较强的灭杀效果，临床作用迅速，而且最重要的是未见明显的毒副作用。这一重大突破拯救了当时因为心脏毒性而陷入困境的青蒿素研究。另外一家从事青蒿素提取工作的单位是云南省药物研究所，这是三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。1973年新年，罗泽渊到家住云南大学的朋友家玩，在云大校园里意外地发现了许多苦蒿“抱着试一试的想法” ，采了一大把抱回药物研究所。之后，她制备了苦蒿不同溶剂的提取物，顺利地分得了数种结晶成份。当负责抗疟药疗效筛选工作的黄衡看到编号为结晶体三的化合物过筛结果时，惊讶地发现，原本被感染得呈“满天星”状的小鼠血片中，疟原虫竟全部消失了。 “会不会只是一个偶然” ，黄衡惊喜之余冷静地提醒自己。但是，多次试验结果重现后，他激动了， “这不是偶然，我们真的找到有效的抗疟成分了。 ”黄衡把这份意外之喜告诉了组里的其它成员。一时间，全体人激动难抑，多年的努力没有白费，总算看到了一线希望之光。 ”经过进一步的经药效学、药理学研究，到三月底，课题小组成员们证明了苦蒿结晶三确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，罗开均将苦蒿的植物标本送请著名分类专家吴征镒教授鉴定，定名为菊科蒿雪大头黄花蒿，因此，他们将该结晶命名为黄蒿素。这是5.23项目中首次得到纯的青蒿素单体。就在这种晶体被提取出来时，负责“523任务”临床试验的广州中医学院(广州中医药大学前身)教师李国桥带领的科研小组恰好在云南疫区开展调查研究。原本调查任务已经收尾，准备撤离。但一听说有了“黄蒿素” ，李国桥当即决定不走了，在恶性脑疟的高发区云南耿马进行临床试验。 “黄蒿素”的临床试验结果出人意料地好，药效几乎“立竿见影”：恶性疟疾病人服药6小时后，疟原虫开始减少， 16小时后， 90%疟原虫被杀灭， 20小时杀灭率在95%以上“黄蒿素”对治疗最凶险的恶性疟有着非同寻常的作用，仅仅0.2克结晶物能象炸弹一样消灭体内的疟原虫。坚定了全国523办公室继续抓紧青蒿项目的信心。为了找到更多的黄花蒿，他们赶赴重庆买下了500公斤正准备处理掉的不合格的黄花蒿，回到所里加工提取。研究组意外地发现这批蒿中的黄蒿素含量比大头黄花蒿高出10倍以上。经查证，这批黄花蒿的产地为四川酉阳。后来全国青蒿普查时，发现这里的平均含量高出全国两倍，有了优质的原料，药物所很快就累积了一定数量黄蒿素。同年，研究组长梁钜忠带上样品到北京开会。红外光谱的数据证实和山东的晶体为同一种化合物，1974年初，梁钜忠发明了汽油提取法。该法以其稳定可靠、操作简便、流程短、经济合理、收率高、产品易纯化、有利于工业生产等特点，在全国引起轰动。其后，研究组完善了生产工艺，制得青蒿素30余公斤。当年9月，药物所将数百克青蒿素制成片剂，三家科研单位制出了三个抗疟晶体，中草药抗疟疾研究向前迈进了一大步的同时，却也为此后旷日持久的争论埋下伏笔。为了条理清晰地看到各单位研究进展，现将各单位提取结晶物和临床试验结果时间按原始资料记述如下：（1）提取出青蒿素（黄蒿素、黄花蒿素）的时间：北京中药所， 1972年12月从北京地区青蒿植物中提取出青蒿结晶物，实验编号为“青蒿素II” ，后改称青蒿素。云南省药物所， 1973年4月从昆明地区大头黄花蒿乙醚提取出结晶物，实验编号为“苦蒿结晶III” ，后定名为“黄蒿素” 。山东省中医药所， 1973年11月从山东泰安地区的黄花蒿中提取出7种结晶，第5号结晶定名为“黄花蒿素” 。（2）临床试验评定结果时间：云南省药物所，提供的“黄蒿素” ， 1974年10月~1975年1月主要由广州中医学院临床组在云南耿县马以恶性疟为主，出现抗药性的地区进行临床试验，抢救、治疗凶险型恶性疟3例，恶性疟11例，间日疟4例，与氯喹对照，首次对黄蒿素治疗恶性疟作出速效、近期高效、副反应低、短期复发率高的临床评价。山东省中医药所、山东寄生虫病研究所，于1974年5月在山东省巨野县临床用“黄花蒿素”治疗间日疟19例，对北方间日疟疗效较好，无明显副反应。尚未对有抗药性的恶性疟的临床疗效进行试验。北京中药所于1973年9～10月在海南昌江地区对“青蒿素II”进行了8例的临床试验，间日疟3例有效，恶性疟5例未显示明显疗效，其中1例虽即时有效，但6天内复发， 2例无效，另2例因出现心脏毒性反应而终止了临床试验。北京中药所重新开展青蒿素的临床研究，是在成都会议组织10省、市、区的单位大会战以后， 1975年6月，与湖北健民制药厂合作，用四川酉阳黄花蒿、云南溶剂汽油法提取青蒿素（黄花蒿素），分别在海南或与湖北医科院、武钢和河南等单位合作进行的。四川省中药研究所87岁的吴慧章是“523项目”四川课题组的组长。她回忆， “我们经过一年多的研究，发现乙醇提取的方法很有效，而且更安全。 ”当时屠呦呦所在的中国中医研究院采用的是乙醚提取法，不过乙醚是石油的产物，易燃很不安全。后来他们听说四川省中药研究所用乙醇的方法提取效果很好，可以进行量产， 1975年派了两个人员前去学习，一起提取青蒿素“当时，我们提取出的青蒿素经过纯化后，纯度可以达到95% 。 ”吴慧章回忆，当时小组的主研人员刘鸿鸣提取出了800克青蒿素，提供给中国中医研究院进行临床实验，实验效果很好。第二次，他们又提取出了1公斤青蒿素，中国中医研究院以1万元的价格购买，用到了海南的临床实验中。青蒿素效果非常好，临床实验患者全都康复。从以上历史事实，各单位提取青蒿结晶物的时间有先后，肯定结晶物的临床试验结果的先后又有所不同。因此，在青蒿素临床作出肯定的基本评价之后，对青蒿素的发明谁先谁后的问题一直存在着不同的看法和争论。在这里，向大家解释一下青蒿与黄花蒿两种植物。很多人认为治疗疟疾的青蒿素是从青蒿里面提取的。其实青蒿素的来源为黄花蒿。在植物学范畴里，青蒿和黄花蒿是同属菊科的两种植物，青蒿有香气叫香蒿，不含青蒿素，黄花蒿味臭，又名臭蒿含有青蒿素。中医圣典《本草纲目》等都早已把青蒿与黄花蒿分得很清楚，李时珍的描述黄花蒿“此蒿与青蒿相似，但此蒿色绿带淡黄，气辛臭不可食” ，中药典籍中多处记载青蒿能治疗疟疾，从未记载黄花蒿也能治疗疟疾，中医几乎不用黄花蒿入药，在北京作为中药市售的青蒿或多或少混杂黄花蒿，数量不等，导致当时临床试验结果不稳定。后来课题小组在重庆买到假冒伪劣青蒿，全是黄花蒿，青蒿素主要产自黄花蒿和大头黄花蒿，云南和山东省药物研究所一开始命名为“黄蒿素”和“黄花蒿素” 。红外光谱的数据证实和山东的晶体为同一种化合物，青蒿素是从完全没有抗疟记录的黄花蒿取得的，是成分单一、结构明确的化学药，北京中药所提取的是另外一种化合物不仅无效，还有较明显心脏毒副作用。由此可见，罗泽渊是第一个从菊科黄花蒿里头拿到了抗疟单体；李国桥第一个临床验证青蒿素有效。屠呦呦在青蒿里提取“青蒿素”得到不能治疟疾的药。界内共知。罗泽渊在黄蒿素里提取“黄蒿素”得到能治疟疾的药。在确定了那种针状晶体对疟疾神奇的治疗效果后，科研人员们马上开始分析，青蒿素结构测定于1974年开始，主要在科学院的上海有机所和北京生物物理所进行。最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，其分子结构为一过氧桥被一个环状结构所保护，分子式为C15H22O5 。这种结构以前从未在天然化合物中发现过。为什么会叫青蒿素呢？其实，这是一场完全指鹿为马的鉴定会。1978年11月23日至11月29日由原卫生部副部长郭子恒主持的领导小组扩大会议在江苏省扬州市召开了青蒿素（黄花蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会。现就有关青蒿抗疟有效结晶的命名的讨论意见摘录如下：上海：名字问题应该力求科学。广西：名字青蒿素应该为黄花蒿素。大家认为黄花蒿是对的，是科学的，黄花蒿素确实是黄花蒿中提取出来的，黄花蒿是已经搞清了品种的问题，不应在混乱。黄花蒿素应该定个拉丁名。云南：名字问题不符合事实的，应用黄花蒿。南京张主任：过去交流过，实际上是黄花蒿内提出的，要弄个名副其实的东西。北京**同志：我们的科技人员意见：认为祖国遗产中就是青蒿治疗疟疾。科学之精髓在于求真，科学最基本的精神应该就是实事求是的精神，本来从黄花蒿中提取出来的有效药物自然而然、天经地义地应该叫做黄花蒿素或黄蒿素，从记录上看来，当时大部分人认为从科学的角度出发用黄花蒿素比较好，但是从中医研究院中药研究所发言坚持用青蒿素，可以看出当时已经涉及到优先权之争。会上争论得非常激烈。命名的争议，不仅仅是一个学术的争议，中医研究院中药研究所属于卫生部系统，而云南省药物研究所当时属于化工部，最后还是以卫生部意见为准，在不严谨的治疗疟疾科研成果鉴定会上，宣告了青蒿素的诞生。刻意篡改难改青蒿之事实，上世纪70年代以前出版的中药典籍对药材青蒿的解释就是青蒿，并有书为证，很难抹平，不容混淆的就是：青蒿是香蒿，可以吃；黄花蒿是臭蒿， “气辛臭不可食” ，甚至令人受不了，只能农家沤粪，烧烟驱蚊。，中药典籍中多处记载青蒿能治疗疟疾，但从未记载黄花蒿也能治疗疟疾，青蒿素发现后，为了进一步圆谎，解释改为：“包括青蒿和黄花蒿，两种均可入药” 。到后来《中华人民共和国药典》2010年版第一部184页显示，青蒿：“本品为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分” ，不再提青蒿，中药的青蒿被偷梁换柱成了黄花蒿。如此一通瞎改，哪里还顾得上国际植物学分类、《中国植物志》甚至是中医圣典《本草纲目》等都早已把青蒿与黄花蒿两种有诸多差异的植物分辨得一清二楚的事实。匆匆忙忙对中医抗疟药方和有关青蒿、青蒿素及黄花蒿文本编撰、描述、修订与篡改，蓄意混淆，这是对植物学-药物学的公然强暴，是对科学的公开亵渎！为什么要冒天下之大不韪明目张胆这么干？令人一头雾水，或当另有隐情？。如果采取瞒天过海、偷梁换柱的方法，玩狸猫换太子的游戏，科学家玩就不成其科学家了，就玩完科学和科学家了。当然不敢面对世界妄加篡改，英文名仍为黄花蒿素HERBA ARTEMISIAE ANNUAE ，这是有国际法管着的！在还没有植物分类学家取得共识之前，任何组织或个人不能擅自篡改，仅仅为了骗中国人，才使用中文的“青蒿素” 。对任何有关重大成果，都有谁是主要贡献者之争，这中外都如此，尤其1987年卫生部发布“关于新药保护及技术的转让的规定”后，一些报刊连续作了不符合历史实际的报导，引起了523大协作队伍中许多人士的震惊。一些单位和个人，以发表声明，向国家科委、卫生部、中医药管理局以及报社写报告申诉，反映历史真实情况，至今未得到澄清，出现了一国之内青蒿素研发历史有多种版本，从而使国外一些人士感到迷惘和困惑。在这里顺便提提，上世纪70年代桂林有两家工厂参加了523项目的研究，桂林为青蒿素研发作出了重要的贡献，当时广西能够参与该项目研发重要原因是盛产黄花蒿草，而且广西产的黄花蒿草中青蒿素含量较高;1975年4月的成都会议上指出：据估算，仅广西桂林地区每年即可收购500吨黄花蒿，当时桂林地区领导及相关部门对此非常重视，迅速作出部署和安排，桂林芳香厂即刻投入青蒿素生产，据桂林芳香厂副厂长胡桂珍回忆：由于桂林芳香厂生产设备比较先进，广西植物所派来技术人员，进驻桂林芳香厂，当时厂里腾出了一间房子给研究人员居住，专攻青蒿素的植化提取，以及青蒿素的生产工艺的研究和综合利用。很快，研究就有了成果，继汽油提取法后在青蒿素的生产工艺方面有很大改进。全国“523项目”会议上，桂林芳香厂工程师邓哲衡的《青蒿素的生产工艺的研究和综合利用》进行了专门汇报。为了开展青蒿素大生产，桂林芳香厂进行全厂大动员，并在蒋家岭芳华路新建了第二分厂(桂林芳香厂位于七星区芳香路) ，专门生产青蒿素曾担任该厂厂长的谢志勇回忆，桂林芳香厂当时已经生产出300公斤的青蒿素，还以青蒿素为原料研制出了驱蚊剂，专供当时在热带丛林里作战的士兵使用。 “当时全厂员工积极性陡增，切草、提取、入库，到处是忙碌的身影!”谢志勇对当时的生产情景仍记忆犹新，屠呦呦工作组人员曾从桂林芳香厂精选了两公斤青蒿素，带回到北京供屠呦呦研究专用。桂林芳香厂生产的青蒿素源源不断地应用于抗疟药的合成、药理、毒理、药物代谢等方面的研究。据中国科学院上海药物研究所李英回忆，上海药物所当时承担化学合成药和中草药抗疟药的研究任务，在523办公室的组织协调下，云南省药物所、四川中药所、广西桂林芳香厂无偿提供了青蒿素原料。1979年对越自卫反击战中，由于部队战备需要，桂林芳香厂紧急生产一批青蒿素备用，可惜这个厂在改革开放后倒闭了，留下以这厂命名的地名芳香路。另一家工厂是桂林制药厂，当时桂林制药厂已经有了合成药的生产基础。桂林制药厂接到任务后立即组建研发小组，刘旭任组长。组员还包括一名老工人和两名学徒工。 “厂长交代任务时说， ‘你一定要攻克难关，向全国同行证明广西人的科研实力。 ”刘旭回忆，尽管桂林制药厂在当时是广西最好的药厂，但与北京、上海的科研机构、药厂比起来就像个小作坊。 “研发人员少，设备简陋，我肩负的压力非常大。 ”他说。在当年也只是一名默默无闻的技术员，在国内一流科研机构的专家们看来，这个研发小组像个“草台班子” ，并不看好其前景。刘旭并未畏难，他已记不清在实验室里度过了多少时间——上班时间做实验，下班后再加班做实验，朋友甚至取笑他成了“实验痴” ，功夫不负有心人，经过近千次的不断实验， 1977年，一个重大突破诞生了！刘旭团队成功研发了13个青蒿素的衍生物，其中一种衍生物在13种衍生物里水溶性最好，而且疗效提高5倍，这就是最早研发的青蒿琥酯。并且申请了专利保护。这也是桂林人为青蒿素研发作出的贡献吧，青蒿素研发成功，在疟疾控制消除方面取得了举世瞩目的成就，没有它，地球上每年将增加数百万亡魂。有人称其为“中国神药” 。也是中国人研制成功的全球唯一的治疗疟疾特效药。它被称为“20世纪下半叶最伟大的医学创举” ，这也是建国后中国医药界最重要的成果之一。上世纪70年代，我国每年有2000多万人患疟疾， 1972年-1975年，江苏、安徽、湖北等黄淮流域省份曾大规模暴发疟疾疫情。青蒿素这一成果的诞生，直接为我国防治疟疾提供了有力的保障，上世纪八十年代以后我国的疟疾发病率开始出现明显的下降，到2017年的零疟疾本地病例。全世界，在青蒿素问世和推广之前，每年约有4亿人次感染疟疾，至少有100万人死于此病。感染和死亡者主要集中在相对贫穷的撒哈拉以南非洲地区，根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2.4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。青蒿素为什么能抗疟疾呢，这是个十分有趣的问题，青蒿素神奇的抗疟作用的关键就在于过氧桥。疟原虫破坏人体的红细胞，体内含大量的铁。青蒿素能被疟原虫体内的铁所催化，其结构中的过氧键裂解，产生自由基。自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致疟原虫死亡。这是一个全新的抗疟机理，因此能有效地杀灭已经对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫。青蒿素这样直接应用自由基原理治疗疟疾是人们无论如何不能想到的，与大多数的药物作用方式不同，其作用机理更加接近于局部的“氧疗” 。含过氧桥的化合物在以往的药物研究中从未引起过人们的注意，因为这种结构非常不稳定，暴露在空气中就会分解，更别提进入人体发挥药效了。但青蒿素结构的神奇之处在于，它的过氧桥是被一环状结构保护着，使其足够稳定地进入人体，发挥作用后又能很快地分解掉，从而减少疟原虫产生抗药性的可能性。我们不得不由衷地惊叹大自然的精妙绝伦。这也是中草药和动植物药学的独到之处。人脑的凭空想象是远不能与自然的神奇相媲美的，要不怎么说，真实的社会生活远比最好的小说还要精彩。青蒿素的研究开启了一扇神奇的大门，极大地开阔了药物研究的视野。这类化合物除了对疟疾、血吸虫等寄生虫病有效外，还有免疫抑制的作用，有望用于红斑狼疮、类风湿等病症的治疗，并且近年来在抗肿瘤方面也有了比较乐观的结果。青蒿素的环状结构保护了过氧桥的稳定，但也造成青蒿素难溶于水和油，不易制成适当的剂型，使用不方便，生物利用率低，桂林制药厂刘旭发明了青蒿琥酯可解决水溶性的问题，且疗效提高5倍，青蒿琥酯至今为止是世界上最好的抗疟疾药物， 2010年，世界权威医学期刊《柳叶刀》公布报告称，桂林南药注射用青蒿琥酯的疗效明显优于奎宁，并向各国建议采用注射用青蒿琥酯取代奎宁治疗重症疟疾。 2015年1月29日，注射用青蒿琥酯又登上法国独立医学杂志《处方》一年一度的“荣誉榜” ，成为首个进入榜单的中国原创药。1979年9月，国家科学技术委员会对卫生部中医研究所中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中科院生物物理所、中科院上海有机化学所、广州中医学院等共同发明的抗疟新药——青蒿素授予了二等奖，并颁发了发明证书。青蒿素成果的诞生凝聚了太多的单位和科研技术人员、管理人员的心血，何止万人？据我所知全国的防疫站都参与此项工作。作为一个秘密的军事科研任务， “523”成果的神药青蒿素是怎么泄密出去的呢？这几乎是每个关心青蒿素的人都会问的一个问题，青蒿素，一不是“外国特务” ，二不是“中国汉奸” ，而是组织决策“失误”和一些研究人员好大喜功，为了个人的名利而“泄密”出去的。1976年2月5日，中医研究院给卫生部写了编号为(76)中研发字第17号的公函，要求发一篇题为《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》的论文，理由是“为祖国争光，当时的卫生部部长刘湘屏反对刊发，说；“这是没有改造好的知识分子的名利思想，这么搞，是迎合资本主义国家医药投机商的需要” 。1976年10月粉碎“四人帮”后不久，刘湘屏被解职。1977年2月15日，中医研究院再次向卫生部报送了(77)中研发字第7号文，理由也是需要及早发表，为国争光。卫生部收到中医研究院的请示后，于1977年2月25日，也就是说在十天内就行文批准同意，当时的批复文件号是(77)卫科字第103号。这篇《一种新型的倍半萜内脂——青蒿素》论文在《科学通报》英文版上发表，1979年在《中国科学》英文版发表的“青蒿素的晶体结构及其绝对构型”的论文，1979年在《中华医学杂志》英文版发表的“青蒿素的抗疟作用研究”的论文，更是全面公开了实验研究和临床研究的化学及药理学数据。由于公布了青蒿素和衍生物的化学结构，同年青蒿素的新分子及其报被美国权威的《化学文摘》收录，被国外抢注了专利。也许刘湘屏所说是对的国家花这么多人力财力，秘密研制出来的东西，被一些人的好大喜功，为了个人的名利， “迎合资本主义国家医药投机商的需要，把我们国家的国宝无私地奉献给了资本主义国家医药投机商！将几十亿美元的专利奉献给了外国人，造成的损失无法估量..（刘湘屏1931年参加红军。 1934年参加长征。为“四人帮”党羽,解职后生活待遇基本维持不变）。中国人发现青蒿素,外国人大把大把地赚钱.专利都被国外抢注了后，但国内有关青蒿素发明和利用的争论从来都没有平息过，二十世纪九十年代初，曾经为青蒿素的研发成功共同协作奋斗的兄弟单位，因所谓的知识产权侵权，对簿公堂，发生了“煮豆燃萁”令人遗憾的事件。其中事非曲折，有理无理各执一说。在一审、二审中，原告、被告均不服判决而上诉。有关报道称：“据四川省高级人民法院透露，青蒿素侵权案，已作为疑难案件，上报中华人民共和国最高法院研究室，请示判决意见，目前案件尚在审理中。 ”至今尚无最终的审理结果的报道。依据历史文件和资料，现将双方争论的焦点加以介绍：争论双方以北京中药所某化学工作者和当时的行政负责人为一方（简称甲方）；以其他青蒿素5主要研制单位及众多知情者为另一方（简称乙方）。一、争论焦点之一是谁首先作出青蒿素的（黄蒿素）疗效评价？一个时期，多种媒体集中作了报导，仅举2篇为例：甲方 ×报采访人员于丹采访甲方后，于1994年9月27日在一篇“调查报告”中报导称：……屠呦呦研究人员等。 ……经过无数的失败，他们终于在1971年发现第191号样品对鼠疟原虫有100%的抑制作用，重复实验结果一致，而这191号样品就是从青蒿中提取加工而成的青蒿素。它的化学结构与氯喹类抗疟药物完全不同，之后在海南昌江县疟疾高发区的首次30例临床试验，北京302医院9例，又取得成功，从而完成了青蒿素由试验转为临床应用的过程，卫生部把一类药的第一个“新药证书”发给了中国中医研究院中药研究所，在法律上确认了中药所是青蒿素的发明人。2002年6月11日《羊城晚报》报导称：……屠呦呦又对青蒿提取物进一步去粗取精，分离提纯出一种白色结晶物，命名为青蒿素（编者注：实为青蒿素Ⅱ）。 1973年9月再次南下昌江，把这种青蒿素用于临床。结果证实它就是青蒿抗疟的有效成分，抗疟新药由此诞生，乙方得知媒体报导后感到惊奇，以不同方式向领导机关作了书面报告申诉。仅举2篇为例。乙方一位治疗、抢救恶性疟有丰富经验的临床工作者在报告中认为：……请看北京中药所1972年12月从青蒿中分离出的“有效单体”疗效又如何呢？1973年夏该所在海南岛昌江县用“青蒿素”治疗恶性疟5例，仅1例有效，用药4.5克，但第6天就原虫再现， 2例因心脏出现期前收缩而停药（其中1例服药3克后32小时退热，停药1天后原虫再现，体温升高）， 2例无效。青蒿素对恶性疟的疗效，已是众所周知了，只要用3天疗程，总量2-3克，退热时间（20-30小时）都是非常快的，在7天内原虫不会再现，体温不应回升。可见1973年北京中药所用于治疗5例恶性疟的东西，是不是青蒿素，今人怀疑。因为如果在这3-4.5克的物质中，哪怕只含有30%的青蒿素的话，这5例就应该都有效的，当年（1974年）云南药物所提供给我的黄蒿素才真正显示出青蒿素杀灭原虫速效的作用，乙方一位知情者认为：甲方向报刊采访人员介绍的情况，有二个重要问题。一是把1972年临床试验中药青蒿粗提物，说成是从青蒿植物中提取的单体——青蒿素；二是极力回避了1973年临床试验8例未成功的事实，正因为这8例是试验成功与否和谁先谁后的关键，北京中药所，于1973年9—10月在海南昌江地区，用青蒿素Ⅱ临床试验间日疟3例，有效，恶性疟5例， 1例有效（6天内复发）2例有明显心脏毒性反应，停止治疗， 2例无效。中止了临床试验。该所重新对青蒿素的临床疗效研究是1975年以后的事。二青蒿素的提取、生产工艺资料是谁的？甲方一知情者所见，在1996年8月30日颁奖会议的分组会上，甲方的某化学工作者发言说，提取工艺溶剂汽油法，是我先发明的。乙方 1978年，在青蒿素鉴定会上，一致通过了云南药物所詹尔益为主研制的“溶剂汽油法”的生产工艺，以后广西桂林芳香厂做了一些改进。在四川酉阳建提炼厂，山东中医药所魏振兴等，又试验改进了更为先进的生产工艺。一知情者在1994年9月和1995年12月反映情况的书面报告中称：药品审批办法要求申报新药必须要有自己的生产工艺，北京中药所申报新药证书时，却用的是“兄弟单位”云南药物所的工艺资料。北京中药所在取得新药证书后，至今也未有青蒿素的生产工艺。北京中药所当时的负责人进行技术转让时，将别单位的生产工艺转让给×制药厂，使该药厂造成很大经济损失。究竟谁先发现了青蒿素，只好任由读者评说。中国人发现青蒿素,外国人大把大把地赚钱，国际市场被一些外国大公司牢牢掌控。全球90%以上的青蒿素种植和提取都在中国，但发明它的中国并没有站到青蒿素产业链的高端，我国的青蒿素产业近年来迅速壮大，但仍无法有效突破受制于人的局面，也就是说中国已沦落成为青蒿素的廉价原料基地，大多数中国企业成为跨国制药巨头的原材料提供者、廉价的劳动力代工厂，诺华等国际巨头与我国生产青蒿素产品的药厂进行合作，低价购买这些药厂的半成品或成品进行“加工” ，换成他们的包装后，成为他们企业的品牌“产品” ，以高于数倍或十几倍的价格在世界各地出售。更可恨的是，诺华等国际巨头故意压低价，使更多的中国青蒿卖家，多年来一直处在价值链的最末端。在青蒿资源最优的重庆各县，青蒿收购价格持续下降， 2005年最高价是每公斤13元， 2012年是3.5元/斤， 2013年是1.8元/斤， 2014年是1.4元/斤， 2015年，青蒿收购价最高为0.7元/斤， 2007年年中，青蒿素价格从最红火时的每公斤8000元跌到了每公斤1350元，而生产青蒿素的成本在每公斤2000元左右。中国最大的青蒿素原料生产企业重庆华立公司也宣布， 2007年上半年该公司预计亏损约7000万元。中国长期处于产业链最底层。造成了青蒿素产业化辛酸史，在很长一段时期里，这一顶着“诺贝尔奖”光环的神药都为他人作了嫁衣。非洲当地人甚至并不知道这一救命神药是源自中国制造。在他们看来，能够治愈他们的这种神药，应该是来自英美或者是印度，而不是来自的中国。在2004年桂林南药(前身为桂林制药厂)厂长去非洲出差，惊讶地发现每人份的青蒿素抗疟药物市场价均价在7-8美元左右，如果青蒿琥酯的定价每人份在1美元成本比欧美企业更有优势，他们看到了这种药物的国际价值，于是当年12月1日向世界卫生组织递交青蒿琥酯预认证申报材料。 2005年6月，世界卫生组织在坦桑尼亚阿鲁桑会议上，正式确认青蒿琥酯的原创者是桂林南药股份有限公司(原桂林制药厂) ，公司拥有自主知识产权;2005年12月21日，桂林制药代表着中国企业实现零的突破，获得世界卫生组织预供应商的资格认证。这是中国制药企业首次从WHO获得预认证供应商资格认证，掌握了自主知识产权的青蒿琥酯横空出世，彻底打破了诺华等国际巨头对青蒿素的专利垄断， 2006年注射用青蒿琥酯被世界卫生组织《抗疟疾用药指南》列为抢救重症疟疾和治疗疟疾的第一选择。 2010年，世界权威医学期刊《柳叶刀》向各国建议采用注射用青蒿琥酯取代奎宁治疗重症疟疾， 2015年，注射用青蒿琥酯登上法国知名独立药学杂志《处方》的“荣誉榜” ，成为第一个进入该榜的中国原创药。2010年以后，被称为“疟疾克星”的青蒿琥酯在全球的抗疟舞台上大展身手，尤其是抢救重症疟疾生命的注射用青蒿琥酯。纵横驰骋全球抗疟药物市场，并挽救无数疟疾患者的生命，是国际抗疟领域的力荐产品，如今，注射用青蒿琥酯已成为WHO推荐的重症疟疾治疗首选用药(美国治疗重症疟疾的一线用药) ，在全球包括美国在内的58个国家和地区注册销售，在全球重症疟疾市场占有率90%以上，截至2018年，桂林南药的注射用青蒿琥酯的全球销量累计已超过1.4亿支，帮助了全球2400多万重症疟疾患者重获健康，其中大部分是5岁以下非洲儿童。历经28载，终于将一个来自中国的具有自主知识产权的创新药成功推向国际市场，成为青蒿素类抗疟药的全球领导品牌。结束了中国长期处于青蒿素产业链最底层的辛酸史，令我十分不解的是：响誉全球的注射用青蒿琥酯至今为止是世界上最好的抗疟疾药物，是世界卫生组织极力推荐的首选药物(唯一能溶于水、疗效是青蒿素的5倍) ，在国内的报刊网上很少提及，要提也是广西的报刊，也许它是广西的小药厂，比起上海北京大的科研部门来说，门阀观念极重的人员来说不愿承认、不愿看到这一事实吧。（（梁飞雄）2020.1.18本人潘纯正退休前在桂林南药工作40年， 1990年撰写的《青蒿琥酯—神药1号——发明人刘旭》长篇通讯曾刊登在国内多家媒体。

伟大的《523工程》

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