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1918年西班牙流感，最致命的流行病( 二 )

1918年西班牙流感，最致命的流行病

陶本博格（左） 流感病毒的HA基因决定病毒HA表面蛋白的性质 ， 这些HA表面蛋白允许流感病毒进入并且感染健康的呼吸道细胞 。 HA 免疫系统产生的抗体也以HA为靶向来抵抗炎症 。 现代流感疫苗就是通过以流感病毒独特的HA为靶向来起到作用 。 1999年的研究中 ， 科学家成功地排列出1918病毒的全部HA基因序列 。 他们使用了从那位二十一岁士兵、露西和另一位曾驻扎于纽约某兵营的士兵遗体中获取的病毒RNA片段 。 这第三位病人1918年9月23日因流感入住军营医院 ， 病情发展迅速 ， 9月26日因严重呼吸衰竭死亡 。 基因排序的结果表明1918病毒的原型曾在1900和1915年之间的某个时段感染人类 。 科学家注意到1918病毒的HA基因经过了一些哺乳动物的修改 ， 而非禽类修改 ， 因分析方法不同呈现出更具人类或者猪的特征 。 叶缘基因分析认为1918病毒的HA位于哺乳动物进化枝的根基之内和周围 ， 这意味着它可能是所知最早感染哺乳动物的流感病毒的原型或者与其相关 。 但是研究者也认为病毒有可能从禽类病毒那里获得其HA ， 但不能肯定病毒在某种哺乳动物宿主身上适应了多久才最后以流行病形式出现 。 1918病毒序列同现有类型最接近的是A/SW/Iowa/30 ， 这是最早的典型猪流感类型 。 当代禽流感病毒类型与1918流行病毒差异很大 ， 然而研究者没有1918疫情同时期的禽类病毒类型可作比较 。 1918病毒的HA1只有四个糖基化位点 ， 不同于现代人类HA ， 后者通过抗原性漂移而积累了另外五个糖基化位点 。 糖基化位点是流感病毒起作用的关键 ， 而增加的位点则是病毒适应人类宿主的方式 。 但是研究者没有发现1918病毒的HA有任何变异可用来解释其非同寻常的毒性 。 与现代剧毒禽流感类型 ， 例如禽流感A（H5）和（H7）病毒不同 ， 1918病毒的HA不具有“裂解位点”变异 ， 这是公认的剧毒性基因标志 。 将氨基酸插入HA裂解位点可以使流感病毒在正常宿主细胞外的组织中生长 。 在缺乏这样明显标志的情况下 ， 科学家认为1918病毒的剧毒性可能有多种基因因素 。 随后发表的论文《1918西班牙流感病毒基因的特征》述了如何进行1918病毒的神经氨酸酶（NA）基因排序 。 在流感病毒中 ， 神经氨酸酶基因负责编码病毒NA表面蛋白 ， 流感病毒NA表面蛋白使得流感病毒逃离受到感染的细胞 ， 感染其他细胞 ， 因此在传播流感感染中起到重要作用 。 研究者注意到免疫系统也以NA为靶向 ， 针对NA的抗体不能防止炎症 ， 但的确在相当程度上限制了病毒扩散的能力 。 研究者根据从露西遗体上获得的病毒样本排列出了1918病毒NA的完整编码 。 研究者发现1918病毒的NA基因与哺乳动物和飞禽流感病毒类型共有多种序列和结构特征 。 叶缘基因分析表明1918病毒曾经居于哺乳动物和飞禽之间 ， 意味着有可能是在1918疫情不久之前引入哺乳动物 。 而且 ， 从露西遗体中获取的1918病毒的NA表明它与随后所有猪和人类分离物的原型非常相似 。 总之 ， 叶缘基因分析似乎表明1918病毒NA的最终来源是自然中的飞禽 ， 但研究者无法确定从禽类源头过渡到病毒最后流行病形式的路径 。 研究者也无法找出1918NA任何一种的单个特征能够解释其剧毒性 。 例如 ， 在一些现代流感病毒中 ， 在氨基酸146中 ， NA 的一个糖基化位点的缺失导致剧毒性以及病毒攻击小白鼠的神经系统 。 但是在1918病毒的NA中并未发现这种变异 。 后续各种研究还详述了对病毒其他基因的研究结果（流感病毒有八个基因） 。 至2005年 ， 科学家最终完成了长达近十年的1918病毒基因组完整排序的全部过程 。

1918年西班牙流感，最致命的流行病

胡尔丁在挖掘现场 1918病毒的完整基因组排序全部完成 ， 重组1918病毒鲜活版的必要信息已经就绪 。 首先需要构建病毒八个基因片段的质粒 。 质粒是微小的圆环状DNA链 ， 可以在实验室放大或复制 。 这项工作由纽约孟山都医学院著名的微生物学家彼得·佩尔斯（Dr. Peter Palese）和阿道尔夫·加西亚-萨斯特（Dr. Adolfo Garcia-Sastre）来完成 。 佩尔斯的方法使人们可以研究病毒基因结构和功能之间的关系 ， 为重组1918病毒使用的技术铺垫了道路 。 在孟山都完成构建质粒之后 ， 将其送到CDC ， 正式开始病毒重组 。 首先要关注安全问题 。 政府高级官员决定位于亚特兰大的CDC总部作为重组的地点 。 CDC执行了双重核准程序：首先是CDC的机构生物安全委员会核准 ， 其次是机构动物保护和使用委员会核准 ， 然后才开始实验室工作 。 工作的实施遵循严格的生物安全和生物防护措施和设备标准 ， 包括使用加强生物安全三级（BSL-3 ， 即我们现在已经相当熟悉的P3）措施和设备 。 实验者的防护包括但不限于使用空气净化呼吸器、双重手套、外科制服、鞋套 ， 在离开实验室之前必须淋浴 。 所有与病毒和动物相关的工作必须在二级生物安全工作间操作 ， 实验室的空气流有导向操控和过滤 ， 不可能意外溢出实验室 。 作为安全措施之一 ， CDC中心主任办公室还决定只有一人能获得许可进入实验室承担这项重组病毒的极其重大责任 ， 任命训练有素的微生物学家特伦斯·坦佩（Terrence Tumpey）博士承担这项工作 。 这项工作还得到美国国家卫生研究院（NIH）的全国过敏和感染疾病研究所的认可和协助 。 特伦斯·坦佩曾经是佐治亚州东南家禽研究实验室的美国农业部微生物学家 ， 曾跟随CDC微生物学家和流感专家杰奎琳·卡兹（Jacqueline Katz）从事博士后研究 。 此时他正式调任CDC专门从事流感病毒 ， 包括1918病毒对人体影响的研究 。 重组病毒工作2005年夏天开始 。 为了降低同事和公众的危险 ， 特伦斯·坦佩被要求单独进行这项工作 ， 而且只能在同事下班离开实验室回家之后进行 。 进入BSL-3E实验室需要扫描指纹 ， 只有通过扫描他的眼睛虹膜才能打开存储病毒的冰箱 。 还要求他每天服用抗流感病毒药物奥司他韦作为补充防范措施 ， 他还被告知万一被感染 ， 将被隔离 ， 不能与外界接触 。


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