心力衰竭|心对话丨新希望，新选择——引领心衰管理新格局心力衰竭|新希望|达格列|心血

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主持
中国医学科学院阜外医院黄晓红教授
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嘉宾
北京大学人民医院陈江天教授
首都医科大学附属北京安贞医院吕强教授
Part
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陈江天：回顾2020年心衰临床研究进展
一、心力衰竭的治疗现状
目前，全球范围内心衰患病率在不断增加。过去15年间，我国心衰的患病率增加了44% ，心衰患人数达一千多万，同时心衰患者病死率也较高，患者存在较高的再住院风险，并且随住院次数增加，死亡率也显著增加，现状不容乐观。
对此，心衰的药物治疗也在不断发展， 20世纪70年代以前，心衰药物主要是洋地黄、利尿剂等，用于改善症状，但并不能改善预后。 20世纪90年代至今，心衰药物发展到神经内分泌抑制阶段，主要包括ACEI、β受体阻滞剂、MRA等药物，可降低死亡率，但心血管事件风险仍相对较高。
近年来， ARNI的出现带来了新的获益，不仅可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统，同时也充分发挥了利钠肽系统对心肾的保护作用。但即便如此，心衰患者的病死率和再住院率仍然很高。
而SGLT2i ，作为心衰领域的新药，虽然源于降糖，但人们也逐渐发现了其降糖外的心血管获益。
二、SGLT2i开启心衰治疗新希望
SGLT2i可选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收，糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性，不依赖于胰岛素。对难治性2型糖尿病患者也有疗效。
EMPA-REG OUTCOME心血管结局研究首次发现SGLT2i可以降低糖尿病患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中事件的发生率。
随后，大型真实世界研究， CVD-REAL比较了服用SGLT2i 和其他降糖药的心衰和全因死亡风险，发现SGLT2i可降低心衰住院和全因死亡风险。
DAPA-HF研究是首个在HFrEF人群中评估SGLT2i对心衰预后影响的研究。研究纳入4744例合并或不合并2型糖尿病的HFrEF患者，在标准治疗基础上随机接受达格列净10 mg或安慰剂治疗，主要终点是心血管死亡、因心衰入院或因心力衰竭紧急就诊构成的复合终点，中位随访时间18.2个月。
结果显示，达格列净显著降低主要终点风险达26% ，降低心血管死亡风险、心衰住院风险分别为18%和30% 。同时研究提示，达格列净早使用可以早获益。

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而DAPA-HF预设的亚组分析结果还显示，无论患者是否合并糖尿病，达格列净降低心衰恶化/心血管死亡的效果一致。不仅如此， SGLT2i的安全性也很好，非糖尿患者中，低血糖发生率为零。
在DAPA-HF研究后续的分析中，还发现达格列净可以显著降低心血管死亡/心衰住院首次和复发事件风险。
继DAPA-HF研究后， EMPEROR-Reduced研究评估了恩格列净对伴有或不伴有2型糖尿病的慢性HFrEF患者的疗效。在标准治疗的基础上分别给患者加用10 mg恩格列净或安慰剂治疗。主要终点是心血管死亡或心衰住院构成的复合终点。
结果显示，恩格列净降低患者心血管死亡或心衰住院风险达25％，降低首次和复发性心衰住院风险30％。该研究进一步夯实了SGLT2i在心衰治疗中的地位。

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2020年， AHA公布的SOLOIST-WHF研究，评估了索格列净（SGLT1/2双重抑制剂）对心衰失代偿性的2型糖尿病患者的疗效。结果显示，索格列净可以减少患者心血管死亡及心衰恶化风险。
基于以上研究证实的SGLT2i获益，国内外心衰指南相继更新， SGLT2i被正式列入心衰基石治疗。
2021年1月11日发布的ACC　HFrEF治疗优化决策路径专家共识指出，对于HFrEF（EF≤40%）， NYHA心功能Ⅱ-V级的患者：
推荐优先用ARNI代替ACEI/ARB ，并联合指南指导的药物治疗（GDMT）治疗HFrEF（I类推荐）；
推荐SGLT2i（达格列净、恩格列净）与GDMT一起使用治疗HEEF（I类推荐）。
此外， EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF和DAPA-HF的交叉分析显示，与传统治疗相比， SGLT2i与ARNI、β受体阻滞剂、MRA组成的新四联综合治疗，使主要复合终点事件风险降低62% 。
三、其他新型心衰治疗药物
1、基于NO-sGC-cGMP信号通路的新药
心肌细胞功能调节有两条通路， NO-sGC-cGMP通路和pGC-cGMP通路。
既往研究认为，心衰患者的NO利用率、cGC活性降低，导致NO-sGC-cGMP信号通路受阻。
而新型sGC刺激剂Vericiguat（维利西呱）通过独特机制，一方面，维利西呱可直接作用于sGC ，增加其活性，从而增加cGMP的生成。另一方面，维利西呱能够增加NO敏感性。通过这两条途径，可以实现靶器官保护。

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VICTORIA研究旨在评估维利西呱对HFrEF患者疗效性和安全性。研究共纳入5050例HFrEF患者，按照1:1将患者随机给予维利西呱和安慰剂治疗，中位随访时间为10.8个月。主要复合终点是因心血管原因死亡或首次住院治疗心衰的发生率。
结果显示，维利西呱较安慰剂组显著降低患者心血管死亡或首次住院治疗心衰风险的复合终点事件10% 。未能降低心血管死亡和全因死亡（随访时间较短）。
此外， Cenderitide是基于pGC-cGMP信号通路的又一新药。 2020年ACC指出， Cenderitide是双重pGC受体激活剂，是内源性ANP和BNP的增强剂。
一项研究显示，稳定型HF患者，接受皮下注射Cenderitide ，可升高患者ANP、BNP、CNP和cGMP水平。
2、选择性心肌肌球蛋白激动剂
增加心肌细胞的收缩力可以通过三个途径实现，一方面是增加能量转化，使化学能转变为机械能；另一方面是增加钙离子和肌钙蛋白结合的敏感性；还有一种途径是增加钙离子的浓度。目前常用的正性肌力药正是通过这几种途径增加心肌细胞的收缩力。
正性肌力药物分类及作用靶点
Na+-K+-ATP酶抑制剂：洋地黄类
儿茶酚胺类：多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素
磷酸二酯酶抑制剂：米力农、氨力农、伊诺昔酮
钙离子增敏剂：左西孟旦
肌球蛋白激动剂：Omecamtiv mecarbil
OM（Omecamtiv　Mecarbil）可与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，提高能量转换率。

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COSMIC-HF II期研究，纳入448例HFrEF患者，随机接受OM或安慰剂治疗，随访20周。结果显示，增加心脏收缩时间和每搏输出量CO ，降低心率、左室容积和NT-proBNP水平。
GALACTIC-HF Ⅲ期研究纳入约8000名HFrEF患者，在标准心衰治疗基础上，患者随机接受OM或安慰剂治疗，主要终点为心血管死亡或第一次心衰事件的时间，但目前研究结果还未发布。
目前，我们期待心衰领域中有更多基于新机制和新思路的心衰新药给患者带来更多的获益。
Part
2
吕强：心衰“跨界新星”的作用机制及安全性探讨
一、SGLT2i的心血管获益机制探讨

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SGLT2i的关键生理作用
1、SGLT2i创新机制，优化容量管理方案，改善心衰预后

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SGLT1和SGLT2共同负责肾脏的葡萄糖重吸收，其中有高达90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收，而10%的葡萄糖从S3段重吸收。
SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管处SGLT2抑制原尿中钠离子和葡萄糖的重吸收，使钠离子和葡萄糖的排泄增多，引发渗透性利尿，主要减少组织间液容量，较利尿剂对血容量的影响较小。通过渗透性利钠利尿作用可以消除水钠潴留，使循环容量下降，心脏前负荷减低，通过降低血压和动脉僵硬程度降低心脏后负荷。
2、SGLT2i改善心肌能量代谢

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SGLT2i可使能量代谢的底物从碳水化合物转为脂质，下调胰岛素/胰高血糖素比例，促进肝脏脂肪酸向β-HB转化，心肌细胞β-HB氧化增加，部分恢复葡萄糖氧化，产生更多ATP 。
3、SGLT2i延缓心脏重构，逆转心脏肥大、损伤纤维化
心肌细胞内钙离子的浓度分布及时相变化等直接影响心肌细胞收缩功能、心脏节律变化，心肌细胞生长及死亡；SGLT2i阻断Na＋/H＋交换器，从而减少细胞质钠和钙，改善心肌肥大、损伤和纤维化，提供心脏保护作用。

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同时， SGLT2i延缓心脏重构的作用也得到DAPA-LVH研究的证实，该研究共纳入66例2型糖尿病合并LVH的患者，随机分配至安慰剂组或达格列净组，接受为期12个月的治疗。主要终点是左心室绝对质量的改变。结果显示，达格列净可显著降低左心室质量，逆转心室重构。
正是SGLT2i优化容量管理、改善心肌能量代谢、延缓心脏重构这三重机制，实现了心脏获益。
二、SGLT2抑制剂临床应用安全性
SGLT2i（恩格列净、卡格列净、达格列净）说明书上提及了多种不良反应，使得众多患者对此药的安全性存疑，然而实际上， SGLTi安全性已得到CVOT研究的证实，提示整体安全性良好。接下来就SGLT2i的安全性谈谈大家关心的几个话题。
1、SGLT2i是否增加低血糖风险
SGLT2i通过肾脏排糖，而肾脏排糖量与基础血糖水平相关，减少低血糖风险。
一项小鼠实验结果显示， SGLT2受抑制时， SGLT1反馈性会增加肾脏对葡萄糖的重吸收。
而除了基础试验，还有大规模临床研究， DECLEAR研究（DECLARE研究纳入17160例2型糖尿病患者，比较达格列净10 mg每日一次相对于安慰剂的心血管安全性）和DAPA-HF研究，力证达格列净不增加低血糖风险。

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但需要注意的是， SGLT2i虽不增加低血糖风险，但与磺脲或胰岛素联用时需减少磺脲或胰岛素用量。
2、SGLT2i是否增加低血压风险
达格列净对血压有一定影响，可协同降压药降低高血压合并2型糖尿病的患者血压。
在达格列净的所有研究中，出现低血压、脱水、血容量减少（血容量不足）事件的患者比例低，低血压仅0.4%、脱水
但在应用过程中还需注意，出现一过性低血压、头晕、脱水、肾功能不全的患者，老年患者或正在服用髓柈利尿剂的患者，在开始应用SGLT2i治疗前，应评估并纠正血容量状态，治疗期间应监测低血压体征和症状。
3、SGLT2i是否增加糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险

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易导致使用SGLT2i患者发生DKA的因素
有研究显示，使用SGLT2i酮症酸中毒（DKA）罕有发生，对于危险人群，可采取以下预防和治疗措施。
进行非急需的手术、侵入性操作或预期造成严重应激的活动之前，至少停用SGLT2i 24小时；
避免停用胰岛素或胰岛素剧烈减量；
在急诊手术或突发的严重应激事件时，立即停用SGLT2i ；
不推荐常规检测尿酮体；对于有症状患者，建议检测血酮体以诊断DKA ；
应用SGLT2i的患者应避免过多摄入酒精、极低碳水化合物、生酮饮食，及其他高危因素；
出现提示DKA的症状时（腹痛、恶心、呕吐、乏力和呼吸困难），应考虑DKA的诊断并进行相应检查；
低碳酸氢盐和/或尿酮体阳性可能提示DKA ，但是这两项检查不准确，正常或中度升高的血糖不能排除DKA的诊断；
出现DKA的患者，应立即停用SGLT2i并开始DKA常规治疗。
4、SGLT2i是否增加泌尿/生殖器感染
DECLARE研究和DAPA-HF研究显示，达格列净不增加泌尿系感染风险，并且生殖道感染风险发生率较低。
中国专家建议临床应用SGLT2i时，注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，减少感染的发生；如果发生感染并需要抗感染治疗时建议暂停SGLT2i ，感染治愈后，可继续使用。
5、SGLT2i是否会引起电解质紊乱

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血清电解质变化汇总
从上图可以看出，使用SGLT2i的患者钠钾均并没有明显降低。
不仅如此， SGLT2i能修复管球反馈，维持电解质的平衡。

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6、SGLT2i是否增加急性肾损伤风险（AKI）
DECLARE研究和DAPA-HF研究显示，达格列净急性肾损害发生率低于安慰剂。

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此外，达格列净在ARB/ACEI基础上可以进一步降低蛋白尿达33% 。而且利用SGLT2i收缩入球小动脉的作用与ARB扩张出球小动脉的作用，协同降压，可以降低肾小球内压。

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SGLT2i改善肾脏结局的潜在效应
随后，在2020年， ESC大会公布了DAPA-CKD研究结果。
DAPA-CKD研究是首个在伴或不伴有2型糖尿病的慢性肾病患者评估SGLT2i有效性和安全性的研究，纳入4304例伴或不伴2型糖尿病的CKD患者，在标准治疗的基础上，随机接受达格列净或安慰剂治疗。主要终点是肾小球滤过率（eGFR）持续降低≥50％，终末期肾病（ESKD）和心血管或肾病死亡的复合终点。中位随访时间2.4年。结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者主要复合终点事件减少39% 。

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而在安全性方面，患者关心的截肢、酮症酸中毒、骨折、低血糖、血容量不足等不良事件与安慰剂组并无明显差别。

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患者应用SGLT2i时都应评估eGFR ，基于肾功能水平调整应用剂量，如图。

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专家讨论
问题1：现有的心衰治疗药物对HFpEF患者是否有效？
陈江天教授：PARAGON-HF研究评估血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗HFpEF患者的有效性和安全性。虽然研究结果并没有达到统计学差异，但实际上， PARAGON-HF研究的对照药物是缬沙坦，而非安慰剂，并且该研究在一些亚组分析中也有获益。因此总体来讲， ARNI对HFpEF有一定获益。
问题2：心衰治疗药物使用时如何选择？
陈江天教授：目前，心衰领域出现了许多新药，也带来很多的希望。但具体如何使用，指南也并无明确说明。但无论如何，用药前首先要判断心衰患者的容量负荷情况，选择时还应根据患者情况个体化用药。
问题3：SGLT2i在心衰B期患者中有延缓进展的作用吗？
吕强教授：心衰B期是指有高危因素，尚无心衰症状，但已有心脏结构改变的患者，目前SGLT2i此类患者的适应证还未获批，但在临床试验中，达格列净和卡列净对于一级预防的患者确实存在一些证据。
陈江天教授：SGLT2i和ARNI或ACEI/ARB联用时能够降低肾小球的囊内压，但同时联用2-3周，患者是否会出现肌酐或血钾升高？
吕强教授：患者心衰急性期，病情不稳定时，应用上述药物的确容易出现肌酐升高，所以此时应在院内使用，以便患者可以多次复查肌酐。若有轻度升高，如升高20% ，可随时观察，根据情况调整用药。
陈江天教授：上述药物可以不同时使用，而是依次使用吗？
【心力衰竭|心对话丨新希望，新选择——引领心衰管理新格局】吕强教授：还需因人而异，根据患者具体情况，不能将药物全部加用，因为部分患者病情可能并不适合。

心力衰竭|心对话丨新希望，新选择——引领心衰管理新格局

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