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降脂药|横空出世，盘点血脂领域的“新星”降脂药！

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*本文专业内容仅供医学专业人士参考阅读
血脂领域仍存在许多未被满足的临床需求 ， 即使是降脂“一哥”：他汀也存在疗效与剂量之间的悖论 ， 而近年来新型降脂药物相继降世 ， 它们有何新奇之处呢？
自从1987年首个他汀类药物获批上市 ， 一说到降脂药物 ， 都漏不了它 。
其实降脂药物也分很多种 ， 比如能够降低胆固醇的药物 ， 除了他汀 ， 还有胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂和其他调脂药（如多廿烷醇）等 ， 又比如能够降低甘油三酯的药物 ， 有贝特类、高纯度鱼油制剂（omega-3）和烟酸类 。
在如今所谓的“后他汀时代” ， 还不乏年轻有为的降脂新秀横空出世 ， 震撼古今 。 我们此前已经对Inclisiran、Pelacarsen的临床数据做了详细解读 ， 也阐述了各类药物的特性 。
今天 ， 让小编再带各位来复盘一下 ， 捋一捋降脂药物界的这些“新星” 。
突破桎梏的药物 ， siRNA
若要盘点2020年降脂药物领域最大的惊喜 ， 那不得不提Inclisiran 。
Inclisiran是一种小干扰核糖核酸（siRNA） ， 也是心血管领域首款靶向siRNA药物 。 我们知道 ， 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）会抢占肝细胞上的低密度脂蛋白受体（LDLR） ， 当血液经过肝脏 ， 由于没有足够的LDLR与血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合并带入肝脏降解 ， 于是LDL-C水平越来越高 ， 最终导致高胆固醇血症 。
Inclisiran的神奇之处 ， 就在于它可以通过RNA干扰技术特异性地裂解和沉默肝细胞内编码PCSK9蛋白的mRNA ， 达到降低LDL-C的治疗目标 ， 且维持时间长 。
这到底是个什么神奇操作呢？
Inclisiran进入血液后 ， 会首先利用“工具人”——n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝细胞膜上的一种特别的受体——唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合 ， 进入肝细胞内 ， 此时ASGPR、GalNAc和siRNA双链分离 ， ASGPR返回肝细胞膜表面 ， GalNAc被利用完后分解 。
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图1 Inclisiran进入血液后
而siRNA则缓慢释放入胞浆中 ， 与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合 ， 并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合 ， 并促使其降解 。 这样一来 ， PCSK9也就大幅度降低 ， 达到靶向降低LDL-C的目标 。
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图2 Inclisiran与PCSK9的mRNA结合
2020年美国心脏协会科学年会（AHA2020）公布了Inclisiran Ⅲ期研究——ORION-9、ORION-10以及ORION-11的汇总分析 。
这三项研究中 ， 患者入组前至少接受30天稳定的最大耐受剂量他汀治疗（或有记录的他汀不耐受） ， 研究期间不调整他汀用法用量 ， 联合或不联合依折麦布 。
而该分析发现 ， 与安慰剂相比 ， Inclisiran组LDL-C降幅超过50% ， 无论是根据年龄分组还是性别分组 ， 各组之间Inclisiran治疗的LDL-C降幅百分比都相当 ， 且能够有效且持久地降低LDL-C水平 ， 显著减少主要心血管不良事件风险 ， 安全性良好 。
值得一提的是 ， 2020年12月 ， Inclisiran在欧盟获批 ， 而国内三期临床也正在进行中 。
针对蛋白酶的抑制：PCSK9i
PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶 ， 主要由肝脏产生 。 由于其对LDLR的干扰作用 ， 近年来PCSK9抑制剂逐步受到临床的瞩目 。
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图3 PCSK9的晶体结构
基于PCSK9与LDLR之间“剪不断理还乱”的关系 ， PCSK9抑制剂的作用关键就在于可以和PCSK9中与 LDLR相互作用部位的临近区域结合 ， 从而阻止 PCSK9 与LDLR的相互作用 。
另辟蹊径的产物：反义寡核苷酸药物
脂蛋白（a）[Lp（a）]是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白 ， 其水平主要由基因决定 ， 不受饮食或运动的影响 ， 因此想要降低Lp（a） ， 还需要借助外力 。 然而迄今为止 ， 尚无靶向降低Lp（a）的药物获批用于临床 。
不过车到山前必有路 ， 经过一系列临床探究 ， 人们发现反义寡核苷酸可以与Lp（a）的mRNA相结合 ， 从而抑制其mRNA转化为蛋白质 ， 达到降低Lp（a）水平的目的 。 而Pelacarsen（TQJ230）就是首个Lp（a）靶向反义寡核苷酸降脂药 。
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图4 Pelacarsen降低Lp（a）水平的机制
Pelacarsen进入血液循环后会特异性地与肝细胞膜上的ASGPR结合 ， 通过胞吞的方式进入肝细胞内 。
等Pelacarsen进入了肝脏 ， 就会选择性结合肝细胞核中的载体蛋白（a）[Apo（a）] mRNA ， 并诱导RNase H1裂解Apo（a）mRNA ， 从而阻止Apo（a）蛋白的合成 ， 以此为主要组成部分的Lp（a）的水平自然也就下降了 。
此前 ， 为评估Pelacarsen的有效性和安全性 ， 其IIb 期研究针对确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ， 包括冠心病、心梗、外周动脉疾病、卒中/短暂性脑缺血） ， 且基线Lp（a） 水平 ≥60 mg/dL（~≥150 nmol/L）的患者进行了探索 。
该项国际、多中心、剂量范围探索的随机对照研究结果显示 ， 患者的Lp（a）呈剂量依赖性降低 ， 而20 mg/QW剂量组降幅最大 ， 达80% ， 且97.7%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下的适宜水平（P
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图5 Pelacarsen IIb 期研究：98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下的适宜水平
目前 ， Pelacarsen的全球大规模III期临床研究——HORIZON正在进行中 ， 相信其结果将进一步验证干预Lp（a）带来的心血管获益 。
尾 声
数十年来 ， 心血管血脂领域的发展从未止步 ， 为进一步降低人类的心血管疾病风险 ， 临床始终努力探索着更有效且长效的降脂药物 。
除上述药物外 ， 也有其他值得期待的非他汀类药物 ， 如Evinacumab 。
相信在未来 ， 将会有更多更优秀的降脂药物出现 ， 为血脂异常患者带来助益 。
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参考文献：
[1] Tang ZH, Li TH, Peng J, Zheng J, Li TT, Liu LS, Jiang ZS, Zheng XL. PCSK9: A novel inflammation modulator in atherosclerosis? J Cell Physiol.
【降脂药|横空出世，盘点血脂领域的“新星”降脂药！】[2] Nair JK, Willoughby JL, Chan A, Charisse K, Alam MR, Wang Q, Hoekstra M, Kandasamy P, Kel'in AV, Milstein S, Taneja N, O'Shea J, Shaikh S, Zhang L, van der Sluis RJ, Jung ME, Akinc A, Hutabarat R, Kuchimanchi S, Fitzgerald K, Zimmermann T, van Berkel TJ, Maier MA, Rajeev KG, Manoharan M. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. J Am Chem Soc. 2014 Dec 10;136(49):16958-61.
[3] Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, Wijngaard PLJ, Curcio D, Jaros MJ, Leiter LA, Kastelein JJP; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530.
[4] Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, Shapiro MD, Stroes ES, Moriarty PM, Nordestgaard BG, Xia S, Guerriero J, Viney NJ, O'Dea L, Witztum JL; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):244-255.
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