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乳腺癌|抗抑郁药是否升高乳腺癌风险？｜文献述评

乳腺癌抑郁药物相互作用他莫昔芬帕罗西汀

医脉通导读
尽管存在少数阳性证据 ， 但考虑到现有证据在数量及质量上的局限性（如混杂因素的影响） ， 目前并不能确定抗抑郁药与乳腺癌发病风险升高之间存在因果关系 ， 患者大可不必为此担忧 。
就临床而言 ， 针对乳腺癌风险较高（如家族史强阳性、BRCA基因突变）的个体使用抗抑郁药可能需要稍加注意 ， 但罹患乳腺癌并非使用抗抑郁药的绝对禁忌证 ， 尤其是考虑到被诊断为乳腺癌后 ， 患者抑郁首次发作及既往抑郁复发的风险均比较高 。
然而 ， 临床须警惕乳腺癌治疗药物与抗抑郁药之间的药物相互作用 ， 尤其是CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀）与他莫昔芬联用时 ， 因为后者的起效依赖于CYP2D6将其转化为活性代谢产物 。
临床前研究显示 ， 抗抑郁药或可加快纤维肉瘤及黑色素瘤的生长 ， 还有可能促进乳腺组织癌变[1] 。 考虑到催乳素的分泌受到5-HT1C及5-HT2受体激动的间接调节[2] ， 抗抑郁药长期治疗偶可引发高催乳素血症[3] ， 而后者又可能与肿瘤的发生存在关联[4] ， 抗抑郁药与乳腺癌患病风险的相关性有必要加以澄清 。
关系不确定
事实上 ， 的确有动物研究及临床研究将抗抑郁药与癌症风险联系在了一起 ， 但结果并不一致 ， 且大部分观察性研究的结果受到混杂因素（如年龄、联用药物、吸烟等）的影响 。 并且 ， 也有很多研究得到了完全相反的结论 ， 即抗抑郁药是罹患肿瘤的保护因素[5] 。
至少有两项高循证级别的研究[6,7]专门探讨了抗抑郁药与乳腺癌风险的相关性：
乳腺癌|抗抑郁药是否升高乳腺癌风险？｜文献述评
文章插图

Lisa Cosgrove等开展的系统综述及meta分析[6]显示 ， 61项相关研究中 ， 抗抑郁药与乳腺癌/卵巢癌风险的相关性五花八门 。 汇总后发现 ， 三分之一（20/61）的研究报告抗抑郁药与乳腺癌/卵巢癌风险呈正相关 ， 而另外三分之二（41/61）则报告两者无相关性或抗抑郁药具有保护效应 。
乳腺癌|抗抑郁药是否升高乳腺癌风险？｜文献述评
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Chun-Sick Eom等开展的meta分析[7]从3,209篇题录中筛选出18项研究；汇总分析显示 ， 使用抗抑郁药者罹患乳腺癌的风险并不升高（aOR, 1.02; 95%CI 0.96-1.08） ， 三环类抗抑郁药及SSRI均是如此 。
简言之 ， 考虑到现有证据数量及质量上的局限性 ， 目前并不能确定抗抑郁药与癌症（包括乳腺癌）风险升高之间存在因果关系 ， 患者无需专门为此顾虑 。 目前临床可以做的是 ， 针对乳腺癌风险较高（如家族史强阳性、BRCA基因突变）的个体 ， 使用抗抑郁药时可能需要稍加注意 。
警惕药物相互作用
然而 ， 临床须警惕乳腺癌治疗药物与抗抑郁药之间的药物相互作用 ， 尤其是CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀）与他莫昔芬联用时可能升高与乳腺癌相关的死亡率[8] 。
如患者A ， 女 ， 45岁 ， 2年前接受针对雌激素/孕激素受体阳性乳腺癌的手术 ， 当前使用他莫昔芬维持治疗 ， 同时使用帕罗西汀40mg/d治疗复发性抑郁障碍 。 尽管持续使用他莫昔芬 ， 患者还是出现了乳腺癌复发 ， 并最终死于该病[9] 。
他莫昔芬必须在体内转化为活性代谢产物endoxifen ， 才能发挥针对乳腺癌的疗效 ， 这一过程依赖于CYP2D6介导的药物氧化代谢过程；证据显示 ， CYP2D6慢代谢个体发生他莫昔芬治疗失败的风险更高 。 帕罗西汀可导致CYP2D6表型转化为慢代谢状态 ， 而本例患者使用的帕罗西汀剂量已足以将几乎所有CYP2D6快代谢及中间型代谢个体转化为表型上的慢代谢个体 。 上述个案提示 ， 精神科药物也可能导致非精神科药物治疗的失败[9] 。
然而需要指出的是 ， 罹患乳腺癌并非使用抗抑郁药的绝对禁忌证；尤其是考虑到被诊断为乳腺癌后 ， 患者抑郁首次发作[10]及既往抑郁复发[11]的风险均比较高 。
参考文献：
1. Bellantuono C, Vargas M, Mandarelli G, Nardi B, Martini MG. The safety of serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) in pregnancy and breastfeeding: a comprehensive review. Hum Psychopharmacol. 2015 May;30(3):143-51.
2. Rittenhouse PA, Levy AD, Li Q, Bethea CL, Van de Kar LD. Neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus mediate the serotonergic stimulation of prolactin secretion via 5-HT1c/2 receptors. Endocrinology. 1993 Aug;133(2):661-7.
3. Trenque T, Herlem E, Auriche P, Dramé M. Serotonin reuptake inhibitors and hyperprolactinaemia: a case/non-case study in the French pharmacovigilance database. Drug Saf. 2011 Dec 1;34(12):1161-6.
4. Montejo áL, Arango C, Bernardo M, Carrasco JL, Crespo-Facorro B, Cruz JJ, Del Pino-Montes J, García-Escudero MA, García-Rizo C, González-Pinto A, Hernández AI, Martín-Carrasco M, Mayoral-Cleries F, Mayoral-van Son J, Mories MT, Pachiarotti I, Pérez J, Ros S, Vieta E. Multidisciplinary consensus on the therapeutic recommendations for iatrogenic hyperprolactinemia secondary to antipsychotics. Front Neuroendocrinol. 2017 Apr;45:25-34.
5. Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E, Fava GA. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychother Psychosom. 2016;85(5):270-88.
6. Cosgrove L, Shi L, Creasey DE, Anaya-McKivergan M, Myers JA, Huybrechts KF. Antidepressants and breast and ovarian cancer risk: a review of the literature and researchers' financial associations with industry. PLoS One. 2011 Apr 6;6(4):e18210.
8. Carvalho AF, Hyphantis T, Sales PM, Soeiro-de-Souza MG, Macêdo DS, Cha DS, McIntyre RS, Pavlidis N. Major depressive disorder in breast cancer: a critical systematic review of pharmacological and psychotherapeutic clinical trials. Cancer Treat Rev. 2014 Apr;40(3):349-55.
9. Preskorn SH. Prediction of individual response to antidepressants and antipsychotics: an integrated concept. Dialogues Clin Neurosci. 2014 Dec;16(4):545-54.
10. Suppli NP, Johansen C, Christensen J, Kessing LV, Kroman N, Dalton SO. Increased risk for depression after breast cancer: a nationwide population-based cohort study of associated factors in Denmark, 1998-2011. J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):3831-9.
【乳腺癌|抗抑郁药是否升高乳腺癌风险？｜文献述评】11. Hill J, Holcombe C, Clark L, Boothby MR, Hincks A, Fisher J, Tufail S, Salmon P. Predictors of onset of depression and anxiety in the year after diagnosis of breast cancer. Psychol Med. 2011 Jul;41(7):1429-36. doi: 10.1017/S0033291710001868. Epub 2010 Oct 14.


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