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降脂|上元佳节，事事皆圆：一个降脂原则将ASCVD发病延迟到100岁！

心血管冠心病ascvd降脂

*本文专业内容仅供医学专业人士参考阅读
【降脂|上元佳节，事事皆圆：一个降脂原则将ASCVD发病延迟到100岁！】尽早、长期降脂才能最大程度降低心血管风险 。
你有没有发现 ， 身边很多爷爷奶奶都有冠心病 ， 青少年却很少得？这是因为冠心病的发病率随着年龄的增长而逐年上升 ， 也就是说 ， 年纪越大 ， 冠心病风险就越大 。
照这么看 ， 随着年龄增长 ， 冠心病岂不是一定会找上你？也不一定！只要把发病时间延迟到足够晚 ， 就可以一辈子不受冠心病困扰 。
“医学界”大胆提出假设“理论上 ， 如果我们可以对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进行更长期、更有效地控制 ， 人类是否可以把ASCVD的发病推迟到100岁？”
为此 ， “医学界”有幸邀请到中南大学湘雅二院的彭道泉教授 ， 为大家解析这一理论问题 。
追本溯源：
LDL在ASCVD发展中的作用
“首先 ， 我们需要认识一个与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生发展有关的物质：低密度脂蛋白（LDL） 。 ”彭道泉教授介绍道 ， “LDL是胆固醇的运载体 ， 高浓度的LDL-C进入动脉壁内并滞留下来 ， 这些脂蛋白非常容易产生聚集 ， 经过进一步修饰后 ， 滞留并聚集的脂蛋白会诱导不良的细胞反应 ， 最终导致动脉粥样硬化[1] 。 ”
彭道泉教授提到了一项纳入8项试验 ， 62154名患者的大型荟萃分析 ， 其结果显示 ， LDL-C与斑块进展和冠心病风险呈正相关 。 LDL-C越低 ， 则斑块进展越趋于延缓甚至逆转 ， 冠心病发生率也越低[2] 。
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图1 LDL-C水平与动脉粥样硬化进展呈线性关系
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图2 LDL-C水平与绝对冠心病事件发生率呈线性关系
LDL-C与ASCVD之间是何关系？了解这种关系后 ， 我们能如何延迟ASCVD发病呢？
LDL-C与ASCVD：
既有因果作用 ， 又有累积效应
LDL-C与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关 ， 然而 ， 接受降低LDL-C治疗的患者仍有较高的残留风险 。
彭道泉教授指出：“这可能是因为在疾病发展过程中 ， 降低LDL-C的治疗开始得过晚 ， 因此未能达到降低LDL-C的最大潜在临床益处 。 ”
孟德尔随机试验显示 ， 与药物治疗导致的“短期”降低LDL-C相比 ， 暴露于基因突变导致的长期低LDL-C降低冠心病风险远超预期 ， 说明LDL-C对冠心病风险有累积作用[3] 。
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图3 LDL-C对冠心病风险有累积作用
2016年的一项研究显示 ， 暴露于高LDL-C水平时间越长 ， 冠心病风险越高[4] 。
2018年的一项综述则提出了“累积LDL-C暴露”的新概念 ， 其计算方式为“累积LDL-C暴露=LDL-C水平×年龄” 。 该综述还进一步假设 ， 累积LDL-C暴露超过阈值后 ， 在当前血浆LDL-C水平下 ， 每增加十年 ， 心肌梗死风险增加一倍[5] 。
2020年 ， 最新研究证实心血管事件风险取决于累积LDL-C暴露量 。 而且 ， 心血管事件风险还与LDL-C暴露的时间进程有关 。
例如 ， 两位40岁的患者有相同的累积LDL-C暴露量 ， 但其中一位在生命早期LDL-C暴露比例更大 ， 那么他在40岁以后发生心血管事件的风险更大 。
对此 ， 彭道泉教授表示：”心血管疾病的风险取决于累积LDL-C暴露量 ， 并且LDL-C累积的时间进程是其中的关键[6] 。 ”
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图4 LDL-C-年龄曲线下面积与40岁后心血管事件风险显著相关
因此 ， 要延迟ASCVD发病 ， 就要降低累积LDL-C暴露 。 那么如何降低累积LDL-C暴露呢？
核心策略：
尽早且长期保持低血脂
降低累积LDL-C暴露的策略包括零级预防和一级预防 。 其中零级预防指的是降低血脂至次优水平 ， 始于儿童和青少年时期；一级预防则是降低血脂至最优水平 ， 始于成年早期[5] 。
然而 ， 在当前指南推荐的降脂时机 ， 患者已经错过了零级预防的机会 ， 也错过了延缓斑块进展速度 ， 以更有效预防心血管事件的机会 ， 累积LDL-C暴露已大大增加 。
对此 ， 彭道泉教授认为新的降脂策略应尽早且长期保持低血脂水平 。 自然随机遗传证据表明 ， 不论基线LDL-C水平 ， 只要降低LDL-C远早于目前推荐且长期保持 ， 大多数人可以降低终生心血管疾病风险超过2/3[2] 。
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图5 应尽早且长期保持低血脂水平
荟萃分析显示 ， 因基因的影响长期处于低LDL-C暴露的患者 ， 其获益是药物短期降脂治疗获益的3倍 ， 且不同基因多态性介导的降低LDL-C的临床获益相当[7] 。
因此 ， 彭道泉教授指出：“长期控制LDL-C比短期控制临床获益更大 。 ”
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参考文献：
[1] Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016 Oct;27(5):473-83. doi: 10.1097/MOL.0000000000000330. PMID: 27472409.
[2] Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. PMID: 28444290; PMCID: PMC5837225.
[3] Ference BA. Mendelian randomization studies: using naturally randomized genetic data to fill evidence gaps. Curr Opin Lipidol. 2015 Dec;26(6):566-71. doi: 10.1097/MOL.0000000000000247. PMID: 26780009.
[4] Khera AV, Won HH, Peloso GM, et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016 Jun 7;67(22):2578-89. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.520. Epub 2016 Apr 3. PMID: 27050191; PMCID: PMC5405769.
[5] Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018 Sep 4;72(10):1141-1156. doi: 10.1016/j.jacc.2018.06.046. PMID: 30165986.
[6] Domanski MJ, Tian X, Wu CO, et al. Time Course of LDL Cholesterol Exposure and Cardiovascular Disease Event Risk. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 29;76(13):1507-1516. doi: 10.1016/j.jacc.2020.07.059. PMID: 32972526.
[7] Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 25;60(25):2631-9. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. Epub 2012 Oct 17. PMID: 23083789.
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