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Islatravir (MK-8591)是一种新型的抗逆转录病毒药物 ， 由于其在体内具有非凡的持久性 ， 在过去两年中引起了人们的极大关注 。
这意味着 ， 作为HIV治疗药物 ， 它可能只需要每周一次；而作为暴露前预防(PrEP) ， 释放药物的皮下植入可能只需要一年更换一次 。
然而 ， 在等待植入研究的结果之前 ， 艾滋病预防研究(HIVR4P)虚拟会议上发表的一项研究表明 ， 作为预防药物的Islatravir可以作为药片口服 ， 每月仅需服用一次 。
匹兹堡大学的Sharon Hillier教授介绍了美国一项IIa期研究的结果 ， 该研究的目的是确定250名18-65岁的艾滋病低感染风险志愿者的血液和组织中Islatravir的水平和持久性 。 截至2020年10月底 ， 共有192人可获得血浆中的药物水平数据 。
这些志愿者被分为三组:100名志愿者每个月接受6次口服剂量的60mg或120mg的Islatravir ， 而50名志愿者接受安慰剂 。 在第6次给药后 ， 在未揭盲的情况下 ， 将继续检测药物水平3个月 。
根据单剂量I期研究 ， 预测每个月的药物水平及其范围将远高于0.05皮摩尔/百万细胞药物水平 ， 这是疗效阈值 。 二期研究的目的是观察实际药物水平与该模型的契合程度 。
192名参与者的平均年龄为32岁 ， 其中三分之二是女性 。 近三分之二(64%)是白人 ， 其中六分之一是拉丁裔 ， 30%是黑人;只有少数是混血儿或其他种族 。
【人类免疫缺陷病毒|跟每日服药说再见，每月服一次的HIV暴露前预防药 Islatravir】Islatravir并非完全没有副作用 ， 超过半数(53%)报告至少有一次不良事件 ， 该不良事件可能与药物有关或没有 。 报告的最常见症状是胃肠道症状(恶心、胃痛、腹泻)和头痛 。 其中两人因不良反应停药 ， 一人因皮疹停药 ， 四人因肝酶短暂升高 。 然而 ， 没有不良事件被归类为严重事件 。 另有6人由于与副作用无关的原因提前停止了试验 。
“每月一次的剂量为人们提供足够的宽恕 ， 使他们在下一次服用时要迟到几周 。 ”
报告给HIVR4P的关键数据是给药后立即报告的药物水平 ， 然后在试验的第1个月和第6个月的每周报告一次 。 在这两个月之间 ， 只测量了谷值(即在服用下一剂药之前的水平) 。
在服用60mg剂量的志愿者中 ， 每个月的最低水平是百万分之一皮摩尔(换句话说 ， 是估计疗效阈值的20倍) ， 而在服用120mg剂量的志愿者中 ， 每月的最低水平是疗效阈值的40-50倍 。 所有数据都在预先模拟的范围内 ， 而且实际上不同志愿者之间的水平范围比预测的要小得多 ， 在任何时间点的最低和最高水平之间只有两到三倍的范围 。 在六个月里 ， 水平既没有上升也没有下降 ， 峰值和低谷水平非常一致 。
在少数志愿者中 ， 可以获得长达28周的药物水平数据 ， 也就是最后一次服药后的8周 。 这些水平仍然是估计疗效阈值的4到5倍 。 希利尔说 ， 这表明每月一次的剂量“足以使人们推迟几周服用下一次剂量 。 ”
一个由54名参与者组成的小组接受了活组织检查 ， 以测量直肠和阴道组织中的药物水平以及细胞内的水平 ， 但这些结果尚未公布 。 一期研究表明 ， 这些数据不太可能与血浆水平有太大区别 。
就对抗艾滋病毒的功效而言 ， 迄今为止唯一的数据来自猴子 ， 每月一次的islatravir完全保护了猴子免受病毒的攻击 。
然而 ， 人体功效研究迫在眉睫 。 IMPOWER 022研究将在美国和撒哈拉以南非洲招募4500名顺性别女性 ， 而IMPOWER 024研究将在一些不同的国家招募2000名同性恋和双性恋男性以及变性女性 。 这两项研究都将比较每月服用islatravir与每日服用TDF/恩曲他滨的疗效 ， 或者在IMPOWER 024的情况下 ， 服用TDF或TAF +恩曲他滨的疗效 。
试验的剂量设定为60mg ， 因为研究者认为120mg不太可能提供更大的疗效 ， 值得冒多副作用的风险 。
关于如何最终提供每月口服的islatravir PrEP(假设它有效) ， Hillier说:“我们设想人们可以每月去药房一次 ， 要么直接在那里服用 ， 要么带回家 。 对于那些既不想打针又不想被人发现服药的人来说 ， 这将是一个理想的选择 。 ”
References:
Hillier S et al. Trial design, enrolment status, demographics, and pharmacokinetics(PK) data from a blinded interim analysis from a phase 2a trial of Islatravironce monthly (QM) for HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP). HIVResearch for Prevention (HIVR4P) virtual conference, abstract OA04.05, 2021.
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