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急性肾损伤：未得到重视的糖尿病并发症( 三 )


AKI是否增加了糖尿病CKD的风险？鉴于AKI在糖尿病患者中更常见 ， 而糖尿病是全球CKD最常见的原因 ， 那么AKI有助于CKD风险的证据是什么？
在过去10年中产生的大量流行病学数据表明 ， AKI不是一种良性的、自限性、可逆的疾病 ， AKI的发生增加了CKD、终末期肾病(ESKD)和死亡率的风险 ， 这种风险随着AKI的每一次发作和AKI的严重程度而增加 。
2012年发表的系统回顾和Meta分析强调了AKI与长期肾功能恶化或ESKD之间关系的重要性 。 该报告纳入了13项队列研究的结果 ， 得出AKI患者与无AKI患者相比合并CKD的HR为8.8(95%CI:3.1~25.5) ， 合并ESKD的HR为3.1(95%CI:1.9~5.0) 。 最近的Meta分析数据报告了类似的关联：AKI患者新发或进展期CKD的HR为2.67(95%CI:1.99~3.58) ，ESKD的HR为 4.81(95%CI:3.04~7.62) ， 死亡HR为 1.80(95%CI:1.61~2.02) 。 AKI和CKD风险之间的这种关联也在糖尿病人群中得到了特别的报道 。 例如 ， 在10年期间研究的3679例糖尿病患者中 ， AKI的任何一次发作与无AKI相比 ， CKD4期的HR为 3.56(95%CI:2.76~4.71) ， CKD4期的风险在随后的每一次AKI发作中大约翻一倍 。
除了CKD和ESKD的风险外 ， 在糖尿病患者中 ， AKI还被证明与心血管和非心血管疾病、主要心血管不良事件、心力衰竭住院、下肢截肢和颈动脉血管重建及死亡风险增加有关 。 事实上 ， 糖尿病不仅增加了AKI后CKD的风险 ， 而且通过多元回归 ， 也被发现增加了AKI与死亡率之间的关系 。
实验模型揭示AKI如何造成永久性肾脏损害虽然流行病学的观察有助于说明AKI与长期肾功能不全之间的关系 ， 但它们本身并不证明因果关系 。 文章转向了实验模型 。 例如 ， 一组研究人员使用Six2Cre-LoxP技术选择性地激活间充质肾上皮细胞中白喉毒素受体的表达 。 在该模型中 ， 反复暴露于白喉毒素会导致近端小管S1和S2段特有的急性损伤 ， 然后是炎症细胞浸润、小管细胞增殖和恢复 。 然而 ， 每间隔3周重复这种暴露会导致间质纤维化、肾小球硬化和间质毛细血管稀疏的不良修复 。 这说明了AKI后肾脏的炎症细胞释放促纤维化细胞因子 ， 从而导致肾脏的慢性瘢痕化 。 据报道 ， IRI诱导的AKI大鼠具有持续的肾脏内氧化应激表现 ， 继而增强了血管紧张素II的有害作用 ， 导致肾血管收缩和组织增强纤维化 ， 此外持续性小管上皮细胞去分化、早衰、细胞周期阻滞等也可促进慢性组织损伤 。 细胞衰老通过促进组织修复、有针对性地去除受损的细胞 ， 对急性损伤的反应可能具有短期获益 。 然而 ， 衰老细胞仍然具有代谢活性 ， 它们可以分泌大量的细胞因子和生长因子(如IL-6、CXCL1、IL-8、PAI- 1和C-C、CCL2) ， 从而维持慢性炎症状态 ， 促进组织纤维化 。 也有人认为小管细胞可能在细胞周期的G2/M阶段停止 ， 在这种状态下 ， 这些细胞激活c-JunNH2末端激酶(JNK)信号 ， 刺激纤维细胞因子的产生和从AKI向CKD的转变 。
急性肾损伤：未得到重视的糖尿病并发症文章插图
图2-AKI可导致CKD的机制 。 促进AKI向CKD过渡的细胞和分子机制包括：炎症细胞的募集和保留、小管上皮细胞释放促炎细胞因子和促纤维化生长因子 ， 导致细胞外基质沉积、持续氧化应激、小管上皮细胞的细胞周期阻滞和应激诱导的早衰、持续小管上皮细胞去分化、小管周围毛细血管内皮细胞与小管上皮细胞之间的通讯改变、周细胞转分化和微血管灌注受损 。
如何改善糖尿病AKI的疗效？遗憾的是 ， 尽管近年来进行了大量的研究 ， 但除支持治疗外 ， 尚无专门针对AKI的有效治疗方法 。 这促使了最近两个值得注意的社会倡议：国际肾病学会的0by25倡议 ， 其目标是到2025年AKI可预防的死亡发生为0 。 美国肾病学会的既定目标是促进AKI的预防和治疗 。 这些举措的一个共同重点是避免AKI的可预防发作 ， 因为AKI的许多发作是可预测的 。 例如 ， 在对170例AKI住院患者的评估中 ， 最常见的可预防病因是使用静脉造影剂时未充分水化（16 例)、血流动力学不稳定或血压控制不佳(15 例)、药物使用不当(9例)和使用多种肾毒性药物(11例) 。 改善AKI患者结果的其他战略强调标准化的流程措施和预警 ， 以促进早期发现和预防AKI事件 。 0by25倡议强调在“5Rs”下划定AKI ， 即风险评估、识别、反应、肾脏支持和康复 。 其他过程措施包括准确确定AKI及其后遗症的发生率 ， 提高对AKI风险的认识 ， 以及使用电子警报系统 。 事实上 ， 自动化电子警报系统显示出了特别值得关注的前景 。 例如 ， 一个基于AKIN和RIFLE标准的这类系统在两年期内产生了59 921次与15550例不同患者有关的警报 ， 其中50%是在入院24小时内发出的 。


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