Cell | 单羧酸转运复合物的质子偶联转运机制等
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以乳酸、丙酮酸和酮体为代表的单羧酸是大多数哺乳动物细胞中必需的代谢产物 。 这些单羧酸代谢物的动态吸收和再分配是由单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter ，MCT）完成的 。 人体内的单羧酸转运蛋白有两种类型：质子偶联的单羧酸转运蛋白（MCTs）和钠离子偶联的单羧酸转运蛋白（SMCTs） 。
MCTs属于溶质转运蛋白家族16（SLC16）或MFS超家族 。 在14种已鉴定的MCT中 ， MCT1-MCT4在多种组织中表达 ， 催化一元羧酸的质子偶联双向转运 。 而MCT1是最早被发现且广泛分布在各组织细胞中、维持细胞基本稳态的重要亚型 。 MCT1-4的膜定位需要糖基化分子伴侣蛋白 ， 如协助MCT1、3和4定位的分子伴侣Basigin（也称为CD147或EMMPRIN）和协助MCT2定位的分子伴侣Embigin（或gp-70） 。
在生理条件下 ， MCT1-4协同糖酵解型细胞和氧化型细胞之间的乳酸穿梭 ， 这是不同组织中乳酸稳态的关键过程 。 该过程对于肌细胞和神经细胞的能量代谢具有重要作用 ， 如运动过程中白肌细胞产生的乳酸会被氧化型的红肌细胞吸收 ， 以糖酵解为主的神经胶质细胞产生的乳酸会被氧化型为主的神经元吸收 。 因此MCT1的异常表达或者功能失活会导致多种人类疾病 ， 包括乳酸转运缺陷症（SDLT）、家族性高胰岛素性低血糖（HHF7）和单羧酸转运蛋白1缺乏症（MCT1D） 。 同时MCTs的表达改变也与神经退行性疾病、癫痫、脑缺血等多种脑疾病密切相关 。 更重要的是 ， MCT1、2和4在多种癌症中的高表达与癌症的发展有密切关系 。 由MCT1和其他亚型共同介导的乳酸穿梭能够连接以糖酵解为主要产能方式（Glycolytic tumor cell）和以线粒体氧化为主要产能方式（Oxidative tumor cell）的癌细胞使其形成协同代谢 ， 从而促进肿瘤的发生与发展（图1） 。
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图1 MCT1-4介导的糖酵解型和氧化型肿瘤细胞之间的乳酸穿梭
由于其在癌症发生中的重要作用 ， MCT1被认为是重要的癌症治疗靶点 。 多个早期研究已指出抑制MCT1活性能够有效减缓癌细胞的生长和增殖 。 同时多个以MCT1为靶点的小分子抑制剂也被报道 。 其中 ， 以正在进行针对癌症一期临床实验的AZD3965分子最为引人注目 。 然而 ， 由于缺乏结构信息 ， MCT1的转运机理和小分子抑制剂的抑制机制一直未被阐明 。
2020年12月16日 ， 清华大学研究员闫创业课题组和澳大利亚新南威尔士大学研究员蒋鑫课题组合作在Cell上发表了文章Structural basis of human monocarboxylate transporter 1 inhibition by anti-cancer drug candidates ， 揭示了候选抗癌药物对人源单羧酸转运蛋白抑制机理（图2） 。
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图2 MCT1/Basigin-2复合物与天然底物及三种经典小分子抑制剂在不同构象下的结构
该论文报道了MCT1和其伴侣蛋白Basigin-2在结合天然底物乳酸和不同小分子底物抑制剂的单颗粒冷冻电镜结构 。 通过对比外向开口构象（Outward-facing conformation）的野生型MCT1结构和模拟持续质子化的D309N突变体的内向开口构象（Inward-facing conformation）结构 ， 研究人员阐明了MCT1的底物识别、质子偶联转运和交替开放的机理（图3A） 。 更进一步 ， 文章通过解析MCT1/Basigin-2蛋白复合体与三个代表性小分子抑制剂AZD3965、BAY-8002和7ACC2的结构在近原子水平上阐明了不同构象下小分子抑制剂与MCT1蛋白的结合模式 。 （图3B） 。
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