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房颤|警惕！房颤患者突发出血，竟是忽略了这个药

病例详情
女性 ， 84 岁 ， 因「反复胸闷、憋喘 9 月 ， 加重 10 小时」收入院 。
查体：T 36.4 ℃ ， P 160 次/分 ， R 17 次/分 ， BP 114/72 mmHg 。 一般情况差 ， 体型消瘦 ， 营养差 ， 半卧位 ， 全身皮肤、黏膜无出血 ， 双肺呼吸音粗 ， 闻及少量湿啰音 ， 心率 175 次/分 ， 心律绝对不齐 ， 第一心音强弱不等 ， 心音低钝 ， 各瓣膜未闻及杂音 。 双下肢无水肿 。
辅助检查：
血常规：白细胞13.30 × 10 /L， 中性粒细胞百分比 76.50% ， 血红蛋白 101 g/L ， 血小板 267 × 10 /L；
C 反应蛋白46.60 mg/L ；
降钙素原0.5 ng/mL ；
凝血常规：PT 12.4 s（10～14） ， APTT39.0 s （23~35） ， TT 16.7 s（14～21） ， INR 1.10（0.8～1.5） ， Fib 3.9 g/L（2～4）；
肝肾功、心肌损伤标记物无异常；
心电图提示房颤、心肌缺血改变；
胸片提示双肺炎症、肺间质性改变 。
入院诊断：
慢性心力衰竭急性发作心功能 IV 级（NYHA 分级）；急性冠脉综合征；心律失常 房颤；肺部感染 。
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给予低分子肝素抗凝、氯吡格雷抗血小板、毛花苷丙、胺碘酮、琥珀酸美托洛尔缓释片控制心室率、利尿、静脉营养支持、头孢哌酮钠舒巴坦钠 3 g q12h 抗感染等治疗 。
治疗 7 天后患者出现双上肢皮肤瘀斑、后背肩胛区出现皮下血肿 2.5 × 2 cm ， 复查相关化验：
凝血：PT51.0 s， APTT 51.6 s， TT 14.1 s ， INR4.35， D-二聚体0.67 mg/L ；
血常规：白细胞12.46 × 10 /L ， 中性粒细胞百分比 83.90% ， 血红蛋白 95 g/L ， 血小板 297 × 10 /L；
给予维生素 K注射液 2.5 mg 肌肉注射 1 次 ， 24 小时后复查凝血：PT 16.7 s ， APTT 38.9 s ， TT 14.3 s ， INR 1.47 ， Fib 3.5 g/L ， 基本恢复正常 ， 双上肢皮肤瘀斑、后背肩胛区皮下血肿未再扩大 。
分析讨论
患者无先天性凝血因子缺乏 ， 无严重肝、肾功能障碍 ， 无 DIC 等疾病 ， 入院时凝血、INR 正常 ， 无出血迹象 。 入院后给予低分子肝素抗凝、氯吡格雷抗血小板、头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染等治疗 。
7 天后 ， 出现 PT 时间明显延长、INR 升高、APTT 轻度延长 ， 而血小板计数、D-二聚体、血浆纤维蛋白原无明显变化 。
如果是你会如何考虑？
综合评估患者病情 ， 房颤 CHA2DS2-VASC 评分 6 分 ， 血栓形成高风险 ， 急性冠脉综合征 GRACE 评分 153 分 ， 缺血及院内死亡风险较高 ， 而血肿面积较小、血红蛋白无明显降低、感染重 ， 暂不停用抗凝、抗血小板治疗 。
给予补充维生素 K， 24 小时后凝血功能基本恢复正常 ， 未再有新发及进行性出血 ， 且低分子肝素和氯吡格雷抗栓机制不能被维生素 K 中和抵消 ， 考虑患者凝血功能异常、出血和头孢哌酮舒巴坦有关 。
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不可忽视的不良反应
头孢哌酮是第三代头孢菌素类药物 ， 具有广谱抗菌、高效杀菌等特点 ， 是我国常用抗菌药物 。 随着临床应用增多 ， 其不良反应也逐渐增多 ， 其中出血、凝血功能异常屡见不鲜 ， 成为心内科值得关注的问题 。
01
药理机制
头孢哌酮可使凝血因子II、VII、IX、X 停留于无活性的前体阶段 ， 影响凝血过程 ， 并可阻抑血小板聚集 ， 使出血倾向加重 。
凝血因子 II、VII、IX、X 的前体在肝脏中合成后需要在肝细胞羧化酶的作用下对其含有的谷氨酸残基进行 γ-羧基化作用 ， 才能与 Ca结合发生变构 ， 暴露出与磷脂结合的部位而参与凝血 。
维生素 K 是肝细胞羧化酶的辅助因子 ， 凝血因子 II、VII、IX、X 的活化需要维生素 K 的参与 。
头孢哌酮分子中含有 N-甲基硫四唑基团 ， 该基团与谷氨酸分子结构相似 ， 在肝脏微粒体中与维生素 K 竞争性结合谷氨酸 γ-羧基酶 ， 导致维生素 K 依赖的凝血因子合成障碍；
同时还有研究证实 ， N-甲基硫四唑基团可抑制维生素 K环氧化物还原酶 ， 阻断体内维生素 K 循环 ， 导致参与凝血因子活化的还原型维生素 K 缺乏；
75% 的头孢哌酮以原形经胆道途径排出 ， 而肠道细菌对头孢哌酮敏感 ， 肠杆菌作为肠道合成维生素 K 的正常菌群受到抑制 ， 肠道维生素 K 合成减少；
以上机制使 II、VII、IX、X 这些凝血因子停留于无活性的前体阶段 ， 影响凝血过程；
此外 ， 在 7 位 C 原子的取代基中有 COOH 基团的头孢菌素有阻抑血小板聚集作用 ， 使出血倾向加重 。
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02
临床表现
有文献报道临床上头孢哌酮导致凝血功能异常的发生率为 25.8% ， 多发生在使用药物后的3～8 天 ， 且大多数无出血征象 ， 仅出现PT、APTT 延长 。 部分患者出现皮肤瘀点、瘀斑 ， 少数患者出现消化道或泌尿系统出血 。
出血在高龄、长期大剂量应用头孢哌酮舒巴坦、监护室危重症、肝肾功不全、胃肠道功能障碍、长期静脉营养患者中更易出现 。
03
治疗与预防
明显出血 —— 停用头孢哌酮舒巴坦及维生素 K 拮抗剂 ， 尽快补充维生素 K。
维生素 K起效时间快 ， 凝血功能恢复明显 ， 本例患者未停用头孢哌酮舒巴坦 ， 仅给予补充维生素 K， 凝血功能迅速恢复 。
发生严重出血和严重凝血功能障碍 —— 可补充新鲜冰冻血浆或凝血因子 ， 具体用法可参照华法令出血处理原则 。
合并应用肝素、溶栓药物、强化抗血小板药物及出血高风险人群谨慎应用头孢哌酮舒巴坦 ， 需定期监测凝血常规、INR ， 密切观察出血倾向 。
如有头孢哌酮舒巴坦联合氨基糖苷类等肠道杆菌协同杀菌类药物应用 ， 注意补充维生素 K 。
而对于是否在应用头孢哌酮时预防性补充维生素 K 预防出血的问题尚存在争议 ， 有研究提示短期使用头孢哌酮、无出血风险的患者 ， 常规补充维生素 K 是没有依据的 ， 且维生素 K 有潜在过敏风险 ， 不推荐常规补充 。
策划：ly
【房颤|警惕！房颤患者突发出血，竟是忽略了这个药】题图来源：站酷海洛


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