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|我国研究团队发布MSI-H与基因融合共变异关联性研究成果


|我国研究团队发布MSI-H与基因融合共变异关联性研究成果
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在实体瘤中 ， 有可用药靶点的基因融合（ALK/RET/【|我国研究团队发布MSI-H与基因融合共变异关联性研究成果】ROS1/FGFR/NTRK）发生频率较低 ， 单个基因的融合变异频率均在5%以下 。 MSI-H在不同的实体瘤中发生频率也较低 ， 最高不超过15% 。 有可用药靶点的基因融合患者采用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗 ， 患者预后较好 。 MSI-H是第一个泛癌种获批的免疫治疗生物标志物 ， MSI-H的患者可在免疫治疗中获益 。然而 ， 受基因融合和MSI-H的低发生频率限制 ， 需要较大样本量才能更好的研究这两种生物标记物之间的关联性 。
北京大学肿瘤医院符涛教授与思路迪医学部合作 ， 基于20,296例泛癌种患者数据分析了MSI-H与基因融合共变异的关联性 ， 研究结果入选2020年ESMO年会mini oral presentaion 。 该研究对肿瘤样本及配对外周血样本进行NGS杂交捕获测序 ， 对胚系和体细胞突变、拷贝数变异、基因融合以及MSI进行分析 。
据悉 ， MSI分析基于100个微卫星位点及思路迪特有的3D-MSI专利算法 ， 该研究涉及ALK ， RET ， ROS1 ， FGFR1-4和NTRK1-3的基因融合分析 。 如饼图所示 ， 纳入该研究的20,296例患者中 ， 以肺癌和肠癌为主 ， 占比近50% 。
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图1. 20,296例患者不同癌种所占比例
在总体人群中MSI-H的占比为3.05% ， MSI-H最常发生在经典微卫星不稳定的癌种中 ， MSI-H占比较高的前三个癌种分别是子宫癌占11％ ， 肠癌占8％ ， 胃癌占5％ 。
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图2. 不同癌种患者MSI-H所占比例
在总体人群中 ， 以上5个基因融合发生总频率为2.02% ， 其中ALK融合的发生频率最高为1.2% ， 其他4个基因的融合频率分别为 ， RET为0.36% ， FGFR为0.24% ， ROS1为0.15% ， NTRK为0.07% 。
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图3. 基因融合在总体人群的发生频率
基因融合在不同的癌种中发生频率不同 ， 肺癌最高为6.4％ 。 其次为尿路上皮癌融合基因的变异频率为2.65% ， 胆管癌和食管癌的融合基因变异频率分别为1.32%和1.2% ， 其他癌种的融合基因变异频率均在1%以下 。
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图4. 基因融合在不同癌种的发生频率
为进一步研究基因融合与MSI-H共变异的关联性 ， 研究人员在不同的癌种中 ， 以MSI状态分组 ， 分析了在MSS和MSI-H两个组别中基因融合发生频率的差异性 。 研究发现 ， 在总体人群中 ， 与MSS组相比 ， MSI-H组中的基因融合发生率更高 (3.06% vs. 1.99%, OR=1.56, P=0.079) 。 这种正相关性在肠癌中则更显著(OR=21.73, P=1.64*10-12) ， 在4507例MSS肠癌样本中仅有9例发生基因融合（0.20%） ， 而在384例MSI-H样本中检测到16例基因融合（4.17%） 。
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图5. MSS和MSI-H两组中基因融合发生频率差异性
该研究结果表明 ， 实体瘤 ， 特别是肠癌中 ， 具有可用药靶点的基因融合发生与MSI-H呈正相关 。 以有研究在肠癌中报道了基因融合和MSI-H共存的分析[1,2] 。 从免疫治疗角度分析 ， 已有研究结果表明 ， 同时包含基因融合和MSI-H的样本 ， 比无基因融合仅MSI-H的样本 ， 免疫相关的基因STING 和 MHC-II mRNA表达更高 ， 表明基因融合和MSI-H共存的患者可能对免疫治疗的应答更好[2] 。 从靶向治疗的角度分析 ， 基因融合和MSI-H共存的细胞系KM12细胞系（CRC, TPM3-NTRK1, MSI-H）和PDC细胞系（结肠癌, SCYL3-NTRK1, MSI-H）在体外和PDX模型中对NTRK抑制剂（恩曲替尼、克唑替尼、CEP701和NMS-P626）均敏感 ， 这表明基因融合和MSI-H共存的患者在TKI治疗中也可以获益[3-6] 。


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