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病毒 丙肝病毒发现之旅！2020年诺贝尔生理学或医学奖揭晓( 二 )


未知的致病原
正如新冠肺炎疫情初期 ， 中国的科学家们迅速找到了新型冠状病毒（SARS-CoV-2） ， 对任何传染病来说 ， 确定病原体的关键得找到源头"真凶" ， 也就是确定病原体 。
在20世纪60年代 ， 乙肝（Hepatitis B）病毒发现者、美国科学家Baruch Blumberg确定了其中一种血源性肝炎是由一种被称为乙型肝炎病毒的病毒引起的 ， 这一发现导致了诊断测试和有效疫苗的发展 。 由于这一发现 ， Blumberg和Daniel Carleton Gajdusek于1976年分享了诺贝尔生理学或医学奖 。
当时 ， 在美国国立卫生研究院（NIH)工作的奥尔特正在研究输血患者的肝炎发病率 。 尽管对新发现的乙肝病毒的血液检测减少了输血相关肝炎的病例 ， 奥尔特及其同事仍然证明了令人担忧的一种事实 ， 也就大量病例仍然存在 。 在此期间 ， 甲型肝炎病毒感染的检测也已经发明 ， 很明显 ， 甲型肝炎也不是这些不明病例的原因 。
许多接受输血的人由于一种未知的感染源而发展成慢性肝炎 ， 这引发了极大的关注 。 奥尔特及其同事们发现 ， 这些肝炎患者的血液可能会把这种疾病传染给黑猩猩 ， 黑猩猩是除了人类之外唯一易感的宿主 。 随后的研究还表明 ， 这种未知的感染源具有病毒的特征 。 这种神秘的疾病后来被称为"非A、非B"型肝炎 。
丙型肝炎病毒的发现
识别这种新型病毒成了当务之急 ， 科学家们使用了所有传统的病毒捕捉技术 ， 但这一神秘病毒还是在十多年的时间里仍逃脱了人类对它们的分离 。
彼时在制药公司Chiron工作的霍顿承担了分离病毒基因序列所需的艰巨工作 。 霍顿和他的同事从一只被感染的黑猩猩的血液中发现的核酸中收集了一组DNA片段 ， 这些片段大部分来自黑猩猩自身的基因组 ， 但研究人员猜测 ， 其中一些片段可能来自这种未知的病毒 。 假设肝炎患者的血液中含有病毒抗体 ， 研究人员利用患者的血清来鉴定编码病毒蛋白的克隆病毒DNA片段 。 在全面筛查之后 ， 他们发现了一个阳性的克隆 。
进一步的研究表明 ， 该克隆来自一种新的属于黄病毒家族的RNA病毒 ， 被命名为丙型肝炎病毒 。 慢性肝炎患者中抗体的存在强烈暗示了这种病毒就是此前未知的病原体 。
丙型肝炎病毒的发现是决定性的 ， 但谜题的一个关键部分却被遗漏了：仅仅因为病毒就能导致肝炎吗？为了回答这个问题 ， 科学家们必须调查克隆的病毒是否能够复制并导致疾病 。
华盛顿大学圣路易斯分校的赖斯和其他研究RNA病毒的小组注意到 ， 在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域 ， 他们怀疑该区域可能对病毒复制很重要 。
赖斯还在分离出的病毒样本中观察到遗传变异 ， 并推测其中一些可能会阻碍病毒复制 。 通过基因工程 ， 赖斯获得了一种丙型肝炎病毒的RNA变异体 ， 其中包括新鉴定的病毒基因组区域 。 当这种RNA被注射到黑猩猩的肝脏时 ， 在它们的血液中检测到了病毒 ， 并观察到了与患有慢性疾病的人类相似的病理变化 。
赖斯的工作使得证据链最终拼凑完整 ， 证明了单独的丙型肝炎病毒就可以导致不明原因的输血介导型肝炎病例 。
病毒 丙肝病毒发现之旅！2020年诺贝尔生理学或医学奖揭晓
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丙型肝炎仍然是一个主要的全球卫生问题 ， 但现在存在消除该疾病的机会 。
三位科学家的关键成果：
Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, Schmidt PJ. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77:691-699.
Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292:767-770.
Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.
Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-463.
Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244:359-362.
Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.
【病毒 丙肝病毒发现之旅！2020年诺贝尔生理学或医学奖揭晓】Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.


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