癌症肿瘤|张涛教授：胰腺癌药物治疗盘点丨CSCO 2020( 二 )
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PARP 抑制剂
著名的 POLO 研究是胰腺癌中首个经生物标志物筛选的随机研究（奥拉帕利作为 BRCA 突变的转移性胰腺癌一线含铂化疗后的维持治疗Ⅲ期研究）提示 ， 与安慰剂对比 ， 奥拉帕利维持治疗能够改善 PFS（7.4 vs 3.8 个月） ， 且不受年龄影响 。
一项维拉帕利联合 mFOLFOX6 的Ⅰ/Ⅱ期单臂研究中 ， 该联合显示出良好活性 ， 且有家族史的患者、HR-DDR 入编且铂治疗未进展的患者获益更明显 。
但是另一项维拉帕利联合吉西他滨和顺铂对比不联合维拉帕利的Ⅱ期研究显示 ， 联合治疗对比单纯化疗生存无改善 。
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图源：张涛教授会议课件
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NTRK 融合突变
NTRK 见于＜1% 的胰腺癌中， 基于 STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001 的三项研究结果：TRK 抑制剂恩曲替尼用于 54 例实体瘤患者 ， 有效率为 57.4% 。
NAVIGATE 研究中 ， 拉罗替尼用于 55 例 NTRK 融合患者缓解率达到 75% ， 其中包括 1 例胰腺癌达 PR 。
NCCN 已经将 TRK 抑制剂作为推荐使用于晚期胰腺癌适用患者 。胰腺癌少见突变的检测愈显重要 ， 可能会给患者带去新的治疗机会 。
另外 ， 新的靶向细胞外基质 ， 透明质酸抑制剂 PEGPH20 联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨 ， 虽然在三期临床试验之前展现了巨大的潜力 ， 但在具体实验之中 ， 结果提示联合失败 ， 两组生存无差异且联合组副反应更大 。
目前少见突变靶点的研究仍在进行中 ， FDA 已经授予 Zenocutuzumab、SM-88 治疗胰腺癌的孤儿药地位 。
免疫治疗
免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤患者的新型治疗方法 。 胰腺癌对免疫治疗的耐药性受多因素影响 ，胰腺癌通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）（1mt/Mb） ， 高 TMB 通常与免疫治疗的高应答率相关 ， dMMR 肿瘤的特征之一是 TMB 非常高 ， 而胰腺癌中 dMMR 发生率小于 1% 。
MSH-H/dMMR 胰腺癌患者可以从帕博利珠单抗中获益 。 在一项前瞻性 2 期研究中 ， 纳入总体 ORR 为 53% 的 12 种瘤 ， 共 86 例具有高度微卫星不稳定的实体瘤患者种 ， 8 例胰腺癌的 ORR 值到达了 62% 。
在多项初步尝试后 ， PD-1 抗体单药治疗、CTLA4 抗体单药治疗均宣告失败 ， 但是一例 CTLA4 受试者产生了延迟性的肿瘤缩退反应 ， 提示 CTLA4 抗体单药治疗值得进一步探索 。
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免疫+化疗
与化疗联用：Nivo 联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨治疗局部晚期/转移性胰腺癌的Ⅰ期研究 ， 提示 联合治疗未明显改善生存 ， 且 PD-L1 表达水平对 PFS 和 OS 没有影响 。
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免疫+免疫
Ipilimuma 联合 Nivo 治疗 MSS 型 DNA 损伤修复突变胰腺癌 ，初显疗效 。
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图源：张涛教授会议课件
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免疫+新靶点
CXCL12 抑制剂 NOX-A12 联合派姆单抗在 MSS 型转移性结直肠癌或胰腺癌中的 1/2 期研究结果显示免疫＋新靶点对难治性患者 有一定应用前景 。
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图源：张涛教授会议课件
写在最后 胰腺癌患者的发病率和死亡率在逐年上升 ， 晚期患者预后较差 。 晚期胰腺癌的治疗以化疗为主 ， 化疗药物选择有限 ， 患者的总生存不超过 1 年 。 对一些可操作突变的胰腺癌 ， 如生殖系 BRCA1/2 突变和 NTRK 融合突变 ， 靶向药物显示出应用前景 ， 但突变发生率低 ， 获益人群有限 。 免疫检查点抑制剂单药治疗在晚期胰腺癌中几乎没有疗效；dMMR/MSI-H 的晚期胰腺癌可能获益；免疫联合治疗初显活性 ， 更多研究正在进行 。
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