乳腺癌|生命的奥秘：男性脱发为何比女性多？
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人不仅是基因的产物 ， 更进一步说
是基因调节和表达的产物
搞清楚基因是如何调节和表达的
才能揭开生命的终极奥秘
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图/IC
生命的奥秘何止于基因
文/张田勘
发于2020.9.21总第965期《中国新闻周刊》
20年前 ， 人们自信地以为 ， 当人类基因组计划（HGP）完成后 ， 就可以解开人的生老病死之谜 。 HGP也因此被视为与曼哈顿计划、人类登月计划并列的第三大科学计划 。 但是 ， 在2003年完成人类基因组全图后 ， 科学家们发现 ， 他们依然无法清晰和完全地解释生命的奥秘 。 原因何在？
9月11日 ， 《科学》《细胞》等顶刊集中发表了15篇有关基因调控与表达的论文 。 这些文章初步回答了 ， 人的寿命为何不同、男女为何有别 ， 有些人会患病 ， 但另一些人为什么在同样条件下不会患病等一系列有关生命的各种疑问 。
光有基因不行 ， 还需要调控与表达
在HGP完成之后 ， 科学家们逐渐认识到 ， 人不仅是基因的产物 ， 更进一步说 ， 是基因调节和表达的产物 。 人类的基因组可能只是一本生命的说明书 ， 其中仅有1％~2％的基因能够编码和产生构成生命元件的不同功能的蛋白质 ， 这些基因即功能基因 ， 它们决定了人的表型（又称性状） ， 包括个体形态、功能等各方面的状态 ， 如身高、肤色、血型、酶活力、药物耐受力 ， 甚至性格等 。 而剩下的约98％的基因被称为非功能基因 ， 决定不同功能的蛋白质何时制造 ， 造多造少 ， 以及人体是否需要制造某种蛋白质 。 因此 ， 基因的调控和表达占据人类基因组的绝大部分内容 。
当科学家们开始研究非功能基因的调控和表达 ， 表观遗传学也由此产生 ， 即DNA的碱基序列在没有发生改变的情况下 ， 通过对基因的修饰而使基因功能发生了可遗传的变化 ， 并最终导致了人的表型的变化 。
在这些认识的基础上 ， 2010年 ， 美国国立卫生研究院正式启动了一项比HGP更重要的庞大研究项目——基因型组织表达（GTEx） 。 这个研究项目获得了近1000位捐赠者的54个组织的健康样本（他们去世后由其亲属捐赠） ， 其中85.3％为欧洲裔美国人 ， 12.3％为非洲裔美国人 ， 1.4％为亚裔美国人 ， 1.9％为西班牙裔或拉丁美洲裔 。 男性占比66.4％ 。
研究人员意图通过对这些样本进行分子测定来阐明基因组调控表达、基因修饰与遗传变异之间的秘密 ， 包括基因沉默、基因剪切、基因的顺/反式调节等 。
今年是GTEx项目启动后的第10年 ， 《科学》等近期发表的15篇论文是这一项目的早期和中期研究结果 。 论文的内容让人们能从多角度甚至全方位来看待基因调控和表达是如何塑造了人和生命的多样性 。
【乳腺癌|生命的奥秘：男性脱发为何比女性多？】死生有命？
人固有一死 ， 或止于50岁 ， 或殁于100岁 。 寿命的差异固然有千差万别的因素 ， 但是遗传的因素不容忽视 ， 至少占了30％的比例 。 起初 ， 人们以为 ， 在遗传因素中 ， 基因的不同决定了有的人活得长 ， 有的人寿命短 。 但是现在发现 ， 这个看法并不完全对 。 基因固然重要 ， 但基因是如何表达的更为重要 ， 正是在后一点上 ， 决定人们的寿命不只是有微小差异 ， 更有重大不同 。
决定人们寿命不同的一个重要遗传因素是细胞端粒的长短 。 端粒是戴在细胞染色体末端的一个保护帽 ， 是一个重复的非编码DNA序列（基因片段） ， 它可以防止基因组变异 。 每次细胞分裂时 ， 都必须首先复制染色体 ， 为每个新细胞提供一个新副本 。 由于DNA复制酶不能完全到达染色体的末端 ， 因此在每次复制中端粒都会丢失一点 。 从遗传角度看 ， 随着端粒的完全丢失 ， 一个人的生命也就终结了 。
因此 ， 人们得出一个推论：一个人端粒较长或端粒每次丢失少一点 ， 上天就会多借给这人几年或几十年的寿命 。 但是现在 ， GTEx项目研究结果表明 ， 事实并非如此 。 过去 ， 研究人员研究的端粒样本大多来自血液 。 现在 ， 美国芝加哥大学皮尔斯团队对6391个组织样本进行了研究 ， 发现人的端粒长短会因为组织类型、捐赠者和年龄、种族或民族、吸烟等因素而有不同 。
首先 ， 血液细胞的端粒长度相对最短 ， 这也意味着通过测量血液细胞的端粒长短来预测一个人的寿命是靠不住的 。 而在睾丸组织中 ， 端粒最长 。 此外 ， 不同组织细胞的端粒长度随着衰老而缩短的速度也不一样 ， 睾丸、卵巢、小脑、阴道、骨骼肌以及甲状腺细胞的端粒则没有出现与年龄相关的相对端粒长度变化 。
研究结果还表明 ， 非洲血统的人的端粒更长；吸烟者中只有少数组织的端粒较短 。 如果从端粒长短决定寿命来看 ， 非洲人的端粒更长应该是人均预期寿命也相应较长 。 但事实是 ， 非洲人的人均预期寿命较短 。 显然 ， 生活方式可能才是决定寿命的更重要因素 。
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