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全球新冠疫苗研发展望( 三 )


5）重组蛋白疫苗
重组蛋白疫苗是将病毒的目的抗原基因构建在表达载体上 ， 并将已构建的表达蛋白载体转化到细菌、酵母等细胞中 ， 在一定的诱导条件下表达出抗原蛋白后纯化得到的疫苗 ， 也是一种较为新颖的疫苗开发技术 。
重组蛋白疫苗的优势在于技术相对核酸疫苗比较成熟 ， 安全性较高 ， 生产环境要求相比灭活病毒更低所以产能容易放大 ， 缺点在于重组蛋白的研发对于表达系统要求加高 ， 此外在生产过程中需要添加合适的佐剂以保证抗原的免疫性 。
目前全球新冠疫苗开发中不乏重组蛋白路线 ， 其中进展较快的有国外的Novarax、国内的智飞生物/中科院微生物所等 ， 均已经进入临床二期研究 。
图表5 新冠疫苗研发的五大技术路线
全球新冠疫苗研发展望
2.代表疫苗品种的临床进展
截至9月初 ， 全球共有10支新冠疫苗进入临床三期试验（含尚未正式进入三期的Inovio的DNA疫苗以及已经获批注册使用的俄罗斯Gameleya研究所的腺病毒载体疫苗） ， 其中进展较快的有灭活疫苗、mRNA疫苗以及腺病毒载体疫苗等 。 以下我们对部分处于临床后期的代表产品进行逐一解读 。
1）阿斯利康/牛津大学的腺病毒载体疫苗
牛津大学与阿斯利康联合研发的ChAd0x1-S腺病毒载体疫苗是全球最早进入三期临床试验的新冠疫苗之一 ， 其已于6月开始相继在英国、巴西、南非、日本、美国等全球多个国家进行三期临床研究 。
截至9月初 ， 该疫苗开展了两项三期研究 。 第一项研究始于6月11日 ， 招募2000名18-55岁成人、1：1随机分组 ， 研究主要终点为12个月内的新冠病毒确诊情况 。 2000名志愿者在接种疫苗后28天将进行中和抗体检测 ， 并于第28天、90天、182天和364天进行随访；第二项研究始于8月17日 ， 正在招募3万名18岁以上成人进行试验 ， 研究主要终点为疫苗预防新冠的疗效、与安慰剂对比的安全性和耐受应等 ， 预期该项研究将于2020年12月完成主要研究 ， 2022年10月完成所有研究 。
公司此前已经发表一期/二期临床的初步数据 ， 试验表明ChAd0x1-S整体具有较好的安全性和有效性：不良反应主要为中轻度、无严重不良事件 ， 同时疫苗能够诱导机体产生S蛋白特异抗体及抑制新冠病毒活性的中和抗体 ， 抗体水平与恢复期患者相当 ， 除体液免疫 ， 疫苗也诱导发生了细胞免疫 。
此外 ， 公司表示已于欧洲多国签订疫苗 ， 并预计将于2020年Q4向FDA递交上市申请 ， 2021年可向全球供应20亿剂 。
2）Moderna的mRNA疫苗
Moderna开发的mRNA-1273是全球最早进入三期临床试验的mRNA新冠疫苗之一 ， 其已于7月进入三期临床研究 ， 并预计2022年10月完成全部研究 。
该研究于8月17日正式启动 ， 拟招募3万名18岁以上成人进行试验 ， 研究主要终点为出现新冠病例、不良事件导致退出等 ， 预期该项研究2022年10月完成 。
公司此前已经发表一期临床的初步数据 ， 试验表明mRNA-1273整体具有较好的安全耐受性和免疫原性：无严重不良反应 ， 疫苗具有较好的安全耐受性 ， 所有受试者在首次接种15天后发生学情转化 ， 43天后抗体水平与恢复期患者相当 。
3）国药中生的灭活疫苗
国药武汉和国药北京的两款灭活疫苗是全球最先进入临床的新冠疫苗 ， 均已于6月在阿联酋等国进行三期临床研究 。
截至目前 ， 该研究已在阿联酋招募15000名受试者 ， 研究主要终点有接种2针后 14天的疫苗保护功效、不良事件/反应发生情况、首次接种到全面完成12个月内的血清抗体增长率及抗体水平等 。
从公司此前披露的早期研究数据来看 ， 灭活疫苗具有较好的安全性和有效性 ， 按照0、28天程序接种2针后的中和抗体阳转率为100% 。 我们预计国药中生旗下的灭活疫苗有望在年内递交上市申请 ， 但由于灭活疫苗的生产过程相对复杂 ， 年内产能可能约2亿支左右 。
4）康希诺生物/军科院的腺病毒载体疫苗
康希诺生物/军科院联合研发的Ad5-nCoV疫苗是国内最早进入三期临床试验的腺病毒载体疫苗 ， 其已于9月开始在巴西等国进行三期临床研究 ， 预计2021年12月完成主要研究 。
预计该研究将招募4万名受试者 ， 1：1随机双盲分组 ， 研究的主要终点为接种疫苗后12个月内的新冠肺炎发生率以及不良事件的发生率 。
根据公司此前已经发表的一期/二期临床初步数据 ， Ad5-nCoV疫苗能够产生显著的免疫应答 ， 不良反应发生率较低：接种14天或28天内 ， 三级不良反应发生率约1% ， 且主要为自限性的发热 ， 同时疫苗能够诱导机体产生中和抗体（但对于预存免疫的受试者而言抗体相应较弱）、80-90%的受试者均产生了T细胞相应 。
总之 ， 目前处于临床中后期阶段、已经披露早期数据的新冠疫苗整体均呈现了较好的安全性和免疫原性特征 ， 我们对于临床三期的结果持乐观态度 ， 但并不能从一二期数据较好而直接外推三期临床试验的保护率、安全性等符合预期 ， 因此客观而言 ， 疫苗研发确实仍然存在一定不确定性 。
三、总结与展望
1.上市概率与时间节点
从早期临床数据而言 ， 多支疫苗的临床一/二期数据已经初步显示较好的保护效果和安全性 ， 因此初步预计三期结果仍会比较乐观；


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