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哮喘|生物靶向治疗对中重度哮喘患者气道重塑的影响

哮喘是一种呼吸系统慢性异质性疾病 ， 全世界患病人数高达3.58亿 ， 最新调查显示 ， 中国成人哮喘患病率为4.2% ， 即全国大约有4570万哮喘患者1-2,26 。 哮喘的潜在免疫病理机制会导致慢性气道炎症 ， 目前所知哮喘主要有两种炎症类型：Th2型和非Th2型3 。 在哮喘发病机制中 ， Th2型炎性介质发挥了关键作用 ， 这些介质包括：IgE、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、IL-33、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)等4 。 在Th2占优势的表型中 ， 最普遍的类型是过敏性哮喘 。 哮喘气道炎症会使患者气道在受到刺激时发生过敏反应并产生强烈收缩 ， 此外 ， 这种持续性炎症造成的另一个严重后果便是气道重塑5 。
随着我们对哮喘免疫机制探索的深入 ， 各种针对哮喘发病过程中关键炎症细胞因子的生物靶向药物不断涌现 。 对于使用高剂量吸入糖皮质激素(ICS)仍不能得到良好控制的重度哮喘患者 ， 目前已可选择使用靶向药物进行治疗 。 尽管大量临床资料显示生物疗法在降低急性发作率、改善肺功能、控制哮喘和提高患者生活质量方面有许多获益 ， 但这些单克隆抗体对气道重塑的影响我们却知之甚少 ， 而气道重塑是哮喘长期管理效果监测的关键临床特征5 。 本期我将与大家一起回顾总结哮喘气道重塑的关键机制以及各种靶向药物对气道重塑的潜在作用 ， 以期为哮喘生物治疗的临床决策提供有价值的学术参考 。
主要内容
气道重塑是气道壁细胞和分子成分的组成、含量及分布发生改变造成的 ， 它与许多结构变化有关 ， 如上皮损伤、上皮下纤维化、血管生成、肌成纤维细胞和肌细胞的肥大和增殖 ， 以及气道平滑肌细胞(ASMC)中平滑肌纤维数量的增加 ， 从而导致气道平滑肌(ASM)的质量增加
当前生物制剂靶向的所有炎症因子均有促进气道重塑的作用 ， 包括IgE、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、TSLP等
目前证据证实奥马珠单抗对逆转气道重塑存在有益作用
尚缺少其他靶向药物 ， 如美泊利单抗和贝那利单抗改善气道重塑的研究数据
何为哮喘气道重塑？
气道重塑是哮喘患者气道增厚和重构的特征性描述6 ， 是气道壁细胞和分子成分的组成、含量及分布发生改变造成的 。 气道重塑与许多结构变化有关 ， 如上皮损伤、上皮下纤维化、血管生成、肌成纤维细胞和肌细胞的肥大和增殖 ， 以及气道平滑肌细胞(ASMC)中平滑肌纤维数量的增加 ， 从而导致气道平滑肌(ASM)的质量增加5-8 。
气道重塑是怎么形成的呢？哮喘患者上皮细胞释放促炎和促纤维化生长因子 ， 这些因子可以介导气道重塑并延长慢性炎症周期 。 活化的成纤维细胞反过来可以释放促进炎症和重塑过程的因子 ， 进一步导致平滑肌增生和血管生成等6 。 因此 ， 许多炎症因子直接或间接诱导炎症反应参与了气道结构的变化(图1) 。 从局部上皮衍生因子开始 ， 促进ASMC迁移的关键气道重塑介质包括：血小板衍生生长因子(PDGF) ， 转化生长因子β(TGFβ) ， 成纤维细胞生长因子(FGF) ， 表皮生长因子(EGF) ， 内皮素-1(ET-1) ， 血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素D2(PGD2) ， 趋化因子2(CXCL2) ， 趋化因子3(CXCL3) ， 白细胞介素8(IL-8) ， 嗜酸细胞活化趋化因子 ， 胸腺基质淋巴生成素(TSLP) ，趋化因子C-C-基元配体1(CCL1)等5-6 。 研究显示 ， 当前生物制剂靶向的所有炎症因子均有促成气道重塑的作用(表1) 。
【哮喘|生物靶向治疗对中重度哮喘患者气道重塑的影响】哮喘|生物靶向治疗对中重度哮喘患者气道重塑的影响
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图1.气道重塑发生机制
表1.参与气道重塑的关键因子(与哮喘靶向药物相关)
哮喘|生物靶向治疗对中重度哮喘患者气道重塑的影响
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气道重塑患者可能出现不可逆的气道阻塞 ， 导致肺功能受损、气道舒张能力下降和对支气管扩张剂的反应减弱 ， 从而导致哮喘症状进一步加重并长期持续5 。 因此 ， 美国胸科学会(ATS)专家认为对气道重塑的探索和研究对于了解哮喘及其治疗至关重要 ， 并指出在未来临床研究中监测气道重塑的进展是评估现代生物靶向治疗应答的一个重要方面9 。


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