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药明在线|《细胞》研究发现新的色氨酸代谢酶，为肿瘤免疫治疗提供潜在靶点


▎药明康德内容团队编辑
根据顶尖学术杂志《细胞》上最近刊登的一项新研究 ， 来自德国癌症研究中心（German Cancer Research Center ， DKFZ）和柏林健康研究所（Berlin Institute of Health ， BIH）的科学家在多种类型的癌症中发现 ， 肿瘤细胞大量产生一种名为IL4I1（Interleukin-4-Induced-1）的代谢酶 ， 可以激活相关受体促进肿瘤细胞的扩散并抑制免疫系统 。 科学家们指出 ， 抑制IL4I1的药物可以为癌症治疗开辟新的机会 。
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免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统来抑制肿瘤的发展 。 尽管这类新型疗法取得了突破性的成功 ， 但目前可用的药物还只能让少数患者获益 。 科学家们希望通过进一步研究肿瘤如何抑制免疫系统的分子机制 ， 为开发新的免疫疗法提供重要信息 。
芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor ， AHR） ， 也称二恶英受体 ， 因为它介导了二恶英的毒性作用 。 但除了外部毒素外 ， AHR还会被人体自身的代谢产物激活 ， 比如色氨酸代谢物 。 色氨酸是人体通过食物获取的一种必需氨基酸 。 过去的研究发现 ， 色氨酸代谢产生的降解产物会促进癌细胞的移动性 ， 并削弱免疫系统的抗肿瘤反应 。 因此 ， 靶向色氨酸代谢酶-AHR通路成为近年来开发免疫疗法的一种策略 。
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▲ 靶向色氨酸代谢通路 ， 有望增强免疫系统的抗肿瘤反应（图片来源：123RF）
然而 ， 产生相关色氨酸降解产物的代谢途径尚未被充分研究 。 为此 ， 科学家们在这项研究中对不同类型的32个肿瘤实体进行了系统研究 ， 寻找这些癌症中与激活AHR有关的色氨酸降解酶 。
他们因此注意到了IL4I1 。 它与AHR激活之间的联系比已知的其他几种色氨酸代谢酶都强 。 通讯作者、BIH的Saskia Trump博士解释说：“由IL4I1产生的色氨酸代谢物与AHR结合并激活它 ， 进而抑制免疫细胞 。 ”
相应的 ， 科学家们在临床上发现 ， 对于神经胶质瘤（一种恶性脑肿瘤）患者来说 ， 当肿瘤中存在较高浓度的IL4I1时 ， 患者的生存率较低 。
而在慢性淋巴性白血病（CLL）小鼠模型中开展的实验结果表明 ， IL4I1抑制适应性免疫 。 另一位通讯作者、DKFZ的Martina Seiffert博士说：“在通过基因改造而使肿瘤环境中没有IL4I1产生的动物中 ， 免疫系统明显可以更成功地阻止癌症进展 。 ”
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▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
【药明在线|《细胞》研究发现新的色氨酸代谢酶，为肿瘤免疫治疗提供潜在靶点】研究人员在论文摘要中指出 ， 目前为止 ， 靶向色氨酸代谢酶IDO1的抑制剂未能在临床试验中获得成功 ， 但过去人们忽略了IL4I1的作用 ， 没有以这种酶作为靶向分子进行测试 。 他们总结说 ， IL4I1作为药物的新靶点有巨大的潜力 。
参考资料：
[1] Ahmed Sadik et al., (2020)IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.038
[2] A metabolic enzyme as a potential new target for cancer immune therapies. Retrieved Aug. 26, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-08-metabolic-enzyme-potential-cancer-immune.html
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