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|Nature子刊：升级版PROTAC，来了( 二 )



|Nature子刊：升级版PROTAC，来了
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来源：Nature Communications
接着 ， 研究者们还尝试了对可逆共价BTK PROTACs的linker进行优化(上图e) ， 并发现 ， 相比linker更长的RC-2、RC-3、RC-4和RC-5（分别比RC-1的linker长1个、2个、5个和8个原子） ， linker最短的RC-1对BTK的降解最为有效 。
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来源：Nature Communications
研究还分析了RC-1、IRC-1、RNC-1、RC-1-Me (RC-1非降解对照 ， 仅一个甲基基团不同)以及它们相应的BTK结合剂对照RC-Ctrl、IRC-Ctrl（如ibrutinib）、RNC-Ctrl抑制MOLM-14细胞生长的能力 。 相关的化学结构和IC50值分别见上图和下表 。 有趣的发现是 ， 虽然RC-1能降解细胞中的BTK ， 而RC-1-Me不能降解细胞中的BTK ， 但两种化合物具有相似的IC50值（0.31 vs 0.21μM） ， 表明BTK抑制在对MOLM-14细胞产生毒性作用方面中发挥了作用 。 而IRC-1和RNC-1的IC50值分别为2.7μM和4.1μM 。 RC-Ctrl、IRC-Ctrl、RNC-Ctrl的IC50值也相似 ， 在0.3至0.5μM范围内 ， 表明这些“弹头”对细胞中BTK的抑制程度相似 。

|Nature子刊：升级版PROTAC，来了
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来源：Nature Communications
进一步的分析显示 ， RC-1之所以比RNC-1和 IRC-1具有更强的药理学作用 ， 诱导更有效的BTK降解以及细胞生长抑制 ， 主要是通过其在细胞内较高的积累实现的 。 研究人员推断 ， RC-1的细胞内积累分别是IRC-1和RNC-1水平的10倍和16倍 。 而这种积累能力的增强与RC-1中的可逆共价结构部分有关 。
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细胞中PROTACs的靶点结合能力（来源：Nature Communications）
虽然机制上来说 ， PROTACs是一种BTK降解剂 ， 但由于它们含有能够结合和抑制BTK的“弹头” ， 因此 ， 本质上来看 ， RC-1是一个双功能的BTK抑制剂和降解剂 。 这代表了PROTACs一种新的作用机制 。 由于细胞内积累水平不佳 ， 大多PROTACs靶点占有率低 ， 而该研究揭示 ， 在40和200?nM浓度下 ， RC-1分别可与50%和90%的靶点结合 ， 这是它们能够同时发挥降解剂和抑制剂功能的基础 。
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BTK-PROTAC-CRBN三元复合物的分子动力学模拟（来源：Nature Communications）
值得一提的是 ， 研究还证实 ， RC-1对BTK的降解与其是否突变无关 。 更重要的是 ， 研究还显示 ， 这种改进PROTACs的可逆共价策略可能也适用于靶向其它分子（如FLT3） ， 为增强PROTACs的疗效开辟了新的途径 。 研究者们希望 ， 他们的这项工作在未来可被用于开发供临床使用的最佳PROTACs 。
参考资料：
1#Novel PROTAC enhances its intracellular accumulation and protein knockdown（来源：Baylor College of Medicine）
2#Wen-Hao Guo et al. Enhancing intracellular accumulation and target engagement of PROTACs with reversible covalent chemistry. Nature Communications(2020).


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