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DeepTech深科技|不吃药也能控制HIV复制？“精英控制者”罕见防御力之谜有解


在世界上 3800 万 HIV 感染者中 ， 有大约 0.5% 的小群体属于异类 。 他们无需抗逆转录病毒药物治疗（ART）药物 ， 即可将血液中的 HIV 病毒保持在无法检测的水平 ， 甚至长达数年之久 。 他们被称为“精英控制者”（elite controllers） 。
最典型的案例是一名 1992 年感染 HIV 的女士 ， 她就是生活在加州的洛里 · 威伦伯格（Loreen Willenberg） ， 今年 66 岁 。
她没有经过骨髓移植 ， 也没有用药物进行治疗 ， 却在没有使用抗逆转录病毒药物的情况下长期保持健康 。 她接受了长达 24 年的血液 HIV 监测 ， 只有在一次患上严重流感的时候检测到了 HIV 病毒复制暴发 。
“精英控制者”的研究已经持续多年 。 在这些人中发现了具备复制能力的病毒库 ， 但科学家一直未能揭晓 “精英控制者” 是如何控制病毒复制的 。
一项 8 月 26 日发表在《自然》杂志的研究给出了答案 。 这项由华人学者、哈佛医学院副教授于旭（Xu Yu）领衔的研究发现 ， 在这些 “精英控制者” 中 ， 病毒经常整合到人类基因组的特定区域 ， 其中的病毒转录受到抑制 。 于旭是哈佛医学院的医学副教授 ， 麻省总医院的内科研究员和布莱根妇女医院的副免疫学家 。 她主要研究 HIV-1 免疫控制的分子和细胞机制 。
更为重要的是 ， 从 “精英控制者” 身上 ， 研究人员希望能为其余 99.5% 的 HIV 感染者找到更好的治疗方法 。
DeepTech深科技|不吃药也能控制HIV复制？“精英控制者”罕见防御力之谜有解
本文插图

图 | 在 2019 年的 HIV 治愈会议上 ， “精英控制者”洛里 · 威伦伯格（Loreen Willenberg）（右） 。 （来源：AMFAR/THE FOUNDATION FOR AIDS RESEARCH）
HIV 基因向不活跃区域集中 HIV 在感染者体内会将其遗传信息插入人类的基因组 ， 成为所谓的 “前病毒” 。 这些前病毒长期存在人体中 ， 等待着合适的“激活” 时机 ， 然后再次大量复制 。
于旭团队比较了 64 名保持 HIV-1 无药控制者和 41 名正在接受 ART 治疗者细胞中的前病毒 ， 他们使用最新测序技术精确绘制了完整的 HIV 基因组在人类基因组中的位置 。
他们的发现主要有 3 点 。
其一 ， “精英控制者”细胞中的前病毒数量中位数明显低于接受 ART 治疗者的细胞 。 然而 ， 前者细胞中有较大比例的前病毒序列是基因完整的 ， 这意味着它们具有产生感染性病毒颗粒的潜力 。
其二 ， 在 “精英控制者” 中 ， 45％的原病毒位于 “基因沙漠” 中 ， 即很少发生转录的染色体区域 。 在接受抗逆转录病毒治疗的人中 ， 这一数字为 17％ 。
“精英控制者”的病毒更多或被整合到 DNA 的非蛋白编码区域 ， 或在着丝粒处 ， 或在编码锌指蛋白家族成员的基因中 。 这些区域由紧密组合的 DNA（称为异染色质）组成 ， 通常不利于 HIV 整合 。 也就是说 ， 在人类基因组的这些非活性部位 ， DNA 复制开关不会打开 ， 那么 HIV 就无法有效表达 ， 一直处于锁定状态 。
其三 ， 整合位点往往离宿主转录起始位点更远 。
这些特点意味着病毒的转录受到抑制 ， 处于深度的潜伏（休眠）状态 。 于旭说 ， HIV 基因组在 “精英控制者” 中的定位是一种异类 ， 因为在绝大多数携带 HIV-1 的人群中 ， HIV 都整合到了活跃的人类基因中 ， 很容易复制 。
与这篇论文发表同时 ， 蒙特利尔大学免疫学专家尼古拉斯 · 乔蒙特（Nicolas Chomont ）在《自然》杂志发表评论称 ， “精英控制者”的前病毒情况可能有 2 种解释 。 首先 ， HIV 整合可能优先整合到了他们的基因组特定区域 。 不过研究人员发现 ， 两者之间的整合模式没有显著差异 ， 因此第一种情况不太可能发生 。 第二种可能是 ， 因为在 “精英控制者” 中经常观察到针对 HIV 感染异常强大的免疫反应 ， 这些反应可能会逐渐消除含有前病毒的细胞 。


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