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复阳|多地新冠康复患者出院数月后复阳，你需要知道这 4 个问题

本文作者：庄时利和
昨日 ， 据上海发布消息 ， 上海市中山医院发现一例吉林来沪就医的新冠复阳病例 。 此前 。 患者曾于 4 月在外地诊断为境外输入性确诊病例 ， 经治疗后出院 。
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几天前 ， 湖北也出现一例治愈康复数月后复阳的新冠患者 。
据荆州发布消息 ， 8 月 9 日 ， 荆州市开发区一名 68 岁患者因病住院时 ， 经新冠病毒核酸检测为阳性 ， 患者曾于 2 月确诊 ， 治愈数月后再次复阳 。
为什么会出现这样的「复阳」现象？这两则新闻又为我们传递了哪些关键信息？
先说结论：没有必要对核酸复阳过度恐慌 。
要深入理解核酸复阳 ， 你需要知道四点基础知识 ， 一是核酸检测原理 ， 二是假阴性 ， 三是病毒慢性感染 ， 四是病毒二次感染 。
新冠病毒是怎么检测的？
一个完整的病毒 ， 由外面的蛋白质外壳和里面的核酸（DNA 或 RNA）组成 。
目前 ， 我们很难直接检测新冠病毒本身 ， 因为需要用到的设备非常复杂（电子显微镜等） ， 所以我们通过更加经济便捷的「核酸检测」手段 ， 来判断一个人是否感染了病毒 。
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新冠病毒结构示意图（图源：美国 CDC）
最常用到的办法是实时定量-聚合酶链反应（RT-PCR） ， 这个方法通过对核酸片段的扩增来检测病毒核酸 ， 注意这和病毒全基因组检测是不同的 。
绝大多数人只要核酸检测阳性 ， 基本可以确诊感染 。
但注意 ， 这里有一个重要的限定词：绝大多数人——新冠康复者则是一个特例 。
回到核酸检测的原理本身 ， 核酸检测的并非完整的病毒核酸 ， 而是核酸的片段 。
在新冠患者治愈后 ， 活病毒被免疫系统清除 ， 但是病毒的核酸碎片可能仍然存在体内 ， 因此核酸检测仍可能显示阳性 。 此时的阳性结果 ， 不一定代表患者体内一定有完整的病毒核酸 ， 也不一定代表患者体内存在活病毒 。
这就像之前在下水管中发现核酸检测阳性 ， 科研人员借此推测新冠病毒也许可以通过粪口传播 ， 但这样的可能性很小 ， 因为排泄物核酸检测阳性 ， 不代表其中含有活病毒 。
因此 ， 核酸复阳的患者 ， 并不意味着有传播性 。 本次 ， 上海这位复阳病例的 178 位密接者经核酸检测全为阴性 ， 就足以证实这点 。
新冠康复者的复阳率比大家想的多很多 ， 远不止荆州和上海这两例 。
早在今年 2 月份时 ， 广东疾控中心专家就已经在新闻发布会上表示 ， 根据初步的数据 ， 广东省「现在出院的病人里面有 14% 的人也有复阳现象」 。
武汉市肺科医院对 651 名新冠康复者随访结果显示 ， 有 23 名（3%）康复出院患者后续核酸检测出现复阳 。 [1]
此前 ， 深圳市第三人民医院发表的预印本论文平台medRxiv上的一篇文章也显示 ， 262 例康复者中有 38 例（14.5%）复阳 ， 但这些复阳者的密切接触者经检测全部为阴性 。 [2]
也许有人会问 ， 为啥上海这个复阳病例 ， 他之前的核酸检测都是阴性？
这就涉及到第二个问题 。
真阴性 ， 还是假阴性？
在讨论复阳时 ， 无法回避的就是核酸检测的假阴性问题 。 而新冠核酸检测的假阴性 ， 也是全世界各个国家目前都面临的一个挑战 。
根据三月份的一项系统回顾研究 ， 综合多项研究发现新冠病毒核酸检测的假阴性率 ， 大概有 29% 。 [3]
假阴性的原因很复杂 ， 以下任何一点都可能导致假阴性：
患者感染了但是还没出现症状
检测人员的操作不规范
取样部位的病毒载量太低
试剂盒敏感性低
……
此前 ， 国内的研究人员对 213 名新冠肺炎住院患者进行口咽拭子（oropharyngeal, OP）和鼻咽拭子（nasopharyngeal, NP）的测试 ， 结果表明 ， 鼻咽拭子的阳性检出率明显高于口咽拭子 。 [4]
第 0～7 天
轻症患者：OP 61.3%（46/75）NP 72.1%（147/204）
重症患者：OP 60%（12/20）NP 73.3%（11/15）
第 8～14 天
轻症患者：OP 29.6%（8/27）NP 53.6%（96/179）
重症患者：OP 50%（18/36）NP 72.3%（34/47）
【复阳|多地新冠康复患者出院数月后复阳，你需要知道这 4 个问题】第 15 天及以上
轻症患者：OP 11.1%（1/9）NP 54.5%（6/11）
重症患者：OP 36.8%（14/38）NP 50%（17/34）
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不同时间、轻重症患者咽拭子检测结果阳性率
（数据来源：参考文献 4 ， 作者自制图）
我们可以发现 ， 即便是患者症状最严重的时候 ， 核酸检测的阳性率也不超过 73.3% ， 而口咽拭子的阳性率又明显低于鼻咽拭子 。
这些数据也进一步解释了 ， 为什么一些患者多次检测最终才确诊 ， 为什么有些患者出院时是「阴性」 ， 但是过了一段时间又变回阳性 。
如果是假阴性的情况 ， 就说明患者一直被病毒感染 ， 但是没有被检测出来 。 这种情况下就涉及到第三个问题 ， 病毒慢性感染 。
新冠病毒存在慢性感染吗？
这是一个很多人关心的问题 ， 新冠病毒是否存在慢性感染？
目前 ， 从新冠病毒特性和目前的流行病学统计数据来看 ， 这个可能性很小 。
可感染人体的病毒当中只有一小部分存在慢性感染的可能 ， 而广义的「慢性感染」又可以分为三类：
潜伏感染：比如水痘-带状疱疹病毒（VZV） ， 一些人小时候出过水痘 ， 治愈后病毒潜伏在神经当中（例如脊髓后根神经节） ， 等到十几年甚至几十年之后在某些条件下再次活化 ， 发生带状疱疹 ， 也就是大家熟知的「蛇缠腰」 。
慢性感染：比如乙肝病毒（HBV）、EB 病毒等 。 这些病毒感染后 ， 一部分人的免疫系统无法完全清除病毒 ， 病毒持续存在血液或者组织当中 ， 携带者持续有传染性 。
慢发病毒感染：比如艾滋病病毒(HIV)、朊病毒等 。 潜伏期非常长 ， 几个月、几年甚至十几年 ， 一旦出现症状 ， 往往持续加重直至死亡 。 （注：朊病毒严格意义上不算病毒）
新冠疫情爆发至今只有八个多月的时间 ， 因此我们不能完全确定它是否有以上可能 ， 但我们可以从和它非常相似的冠状病毒——SARS 病毒进行推测 ， 新冠病毒存在慢性感染的可能性非常小 。
当然 ， 我们不能排除的一点是 ， 由于每个人的免疫系统不同 ， 可能有一小部分感染者确实无法彻底清除病毒 。
2016 年在Science Immunology上发表的系列文章显示 ， 绝大多数病毒感染后 ， 都会启动 B 细胞生成中和性抗体 ， 但是少部分病毒在感染初期 ， 由于人体内的 Ⅰ 型干扰素会过早启动清除 B 细胞的通路 ， 最终阻断 B 细胞生成对抗病毒的中和性抗体 。 [5～7]
简单来说 ， 就是由于特殊的免疫机制 ， 导致病毒无法被足够的抗体清除 。 而在新冠病毒上 ， 我们猜测 ， 这种情况可能出现在一小部分免疫异常的患者身上 。
这就跟新冠病毒是否存在粪口传播一样 ， 理论上确实存在 ， 但是实际发生的概率非常低 。
以上都是我们假设前面几次检测都是假阴性的情况 ， 那么 ， 如果前面的核酸检测都是真阴性呢？
这就是我们要讨论的第四个问题 ， 病毒二次感染 。
康复患者可能二次感染新冠吗？
要判断患者是否出现二次感染 ， 需要考虑新冠病毒的治愈特点 。
尽管新冠疫情已经肆虐许久 ， 但人类目前依然没有找到针对新冠病毒的特效药 ， 现有治疗基本以对症支持为主 ， 所谓的「治愈」其实是患者靠免疫力自愈 。
人体感染新冠病毒后 ， 免疫系统会产生特异性抗体 ， 其中 IgG 抗体可以持续较长时间 。 当新冠病毒再次入侵人体时 ， 会被体内的 IgG 抗体识别并产生免疫应答 ， 从而起到「长期保护」的效果 。
因此 ， 康复患者体内会存在新冠病毒特异性抗体 ， 这也是我们之所以期待新冠疫苗的出现 ， 帮助人类抵抗病毒侵袭的原因 。
不过 ， 不同病原体特异性 IgG 在人体内存在时间不同 ， 这就是为什么有些疾病可以「一次感染 ， 终身免疫」 ， 但另一些不是 。
复阳|多地新冠康复患者出院数月后复阳，你需要知道这 4 个问题
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今年 8 月 ， 一项发表在预印本论文平台medRxiv上的研究纳入 34 名新冠患者 ， 评估新冠病毒感染后患者体内特异性抗体水平的变化 。 [8]
结果表明 ， 患者出现临床表现后的 1～4 个月 ， 体内中和抗体滴度平均下降约 4 倍 ， 随后进入较低水平的平稳期 。 研究者表示 ， 为了明确康复患者对新冠病毒免疫力的持久性 ， 还需要进行更长时间跨度的研究 。
也就是说 ， 我们暂时无法明确新冠病毒感染特异性 IgG 的具体持续时间 。
但我们可以参考一下同为冠状病毒感染的 SARS、MERS ， 此前暂未发现二次感染病例的报道 。
今年 2 月 ， 中山大学研究团队在预印本论文平台medRxiv发布对 SARS-CoV 感染医护人员中 IgG 抗体的前瞻性长期检测研究 ， 结果表明 SARS-CoV 特异性 IgG 抗体可持续 12 年 。 [9]
研究者表示 ， 这说明感染 SARS-CoV 患者康复后可以保持较长时间免疫力 ， 短期内发生二次感染的可能性很小 。
当然 ， 就像我们前面说过的 ， 除非有极特殊的情况 ， 比如患者出院后又出现某种程度的免疫抑制 ， 确实有可能二次感染 ， 但这种可能性很小 。
一个被很多人忽略的信息
总结一下 ， 我们应该如何看待新冠患者康复出院后复阳的这个信息？
首先 ， 我们已经知道病毒核酸检测的原理 ， 因此 ， 阳性意味着存在两种可能性：检测到活病毒 ， 或者只是检测到病毒核酸片段 。
先来看大家最担心的前者：检测到活病毒 ， 那么我们就需要讨论这几名患者之前核酸检测阴性的情况 。
如果此前的检测是假阴性 ， 我们需要考虑：患者是否可能存在新冠病毒的长期慢性感染？当前的研究表明 ， 这种可能性较小 。
如果此前的检测是真阴性 ， 我们需要考虑：这些患者是出现了二次感染吗？目前我们还不清除新冠病毒特异性抗体在人体内的持续时间 ， 但根据此前对 SARS 和 MERS 的研究来看 ， 二次感染的可能性也较小 。
因此 ， 总体来看 ， 所谓复阳 ， 更大的可能性是检测到病毒的核酸碎片 ， 而不是检测到了活病毒 。 复阳并不代表再次被感染 ， 更不代表复阳者就有很强的传染性 。
目前发现的大多数复阳者都没有症状 ， 和他们长期生活的家人也没有被感染 。
最后 ， 我想说一点 ， 很多人忽略了上海这则新闻一个更深层次的信息——为什么这位吉林的患者要去上海看病？
一个患者千里迢迢到北上广看病 ， 大多数都是疑难杂症 。 中国每年有大量的患者跨省求医 ， 路径基本都是从三四线城市或者农村地区 ， 汇入北上广的三甲医院 。
而在疫情期间 ， 由于交通封锁、医院床位控制、严格核酸检测 ， 异地求医的难度徒增不少 。 甚至都在大城市 ， 也一些重症患者的治疗出现了延误的情况 。 这一点在纽约、在米兰、在马德里、在许许多多的国家和地区都有出现 。
我们甚至可以认为 ， 上海这位来自吉林的复阳病例 ， 对于上海人的实际威胁可能跟一名流感患者差不多 ， 确实没有必要过度恐慌 。
但疫情下 ， 由于各种原因导致的超额死亡和次生灾害 ， 这才是新冠病毒真正可怕的地方 ， 也是它隐藏得最深的一面 。 （策划：gyouza）
题图来源：图虫创意
参考文献：
1.Qi Mei, Jun Li, Ronghui Du, et al. Assessment of patients who tested positive for COVID-19 after recovery.Lancet Infect Dis. 2020 Jul 6;S1473-3099(20)30433-3
2. Jianghong An, Xuejiao Liao, Tongyang Xiao, et al.Clinical characteristics of the recovered COVID-19 patients with re-detectable positive RNA test. medRxiv preprint.
3.Ingrid Arevalo-Rodriguez, Diana Buitrago-Garcia, et al. False-negative results of initial RT-PCR assays for COVID-19: a systematic review.medRxiv preprint.
4.Yang Yang, Minghui Yang, Chenguang Shen, et al. Evaluating the accuracy of differentrespiratory specimens in the laboratory diagnosis and monitoring the viralshedding of 2019-nCoV infections. medRxiv preprint.
5.Benedict Fallet, Kerstin Narr, Yusuf I Ertuna, et al.Interferon-driven deletion of antiviral B cells at the onset of chronic infection.Sci Immunol. 2016 Oct 21;1(4):eaah6817
6.E. Ashley Moseman, Tuoqi Wu, Juan Carlos de la Torre, et al. Type I interferon suppresses virus-specific B cell responses by modulating CD8+ T cell differentiation. Science Immunology21 Oct 2016: Vol. 1, Issue 4, eaah3565
7.Stefano Sammicheli, Mirela Kuka, Pietro Di Lucia, et al. Inflammatory monocytes hinder antiviral B cell responses. Sci Immunol. 2016 Oct 21; 1(4): eaah6789.
8.Katharine H.D. Crawford, Adam S. Dingens, Rachel Eguia, et al. Dynamics of neutralizing antibody titers in the months after SARS-CoV-2 infection. medRxiv preprint.
9.Xiaoqin Guo, et al. Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers. MedRxiv.


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