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年华里看风景|国内疫苗是一门好生意么( 二 )


默克1998年的一份报告预估建设HPV疫苗生产线预计花费2.5亿美元 ， GSK披露2价HPV的产业化投入为1.5-2.0亿美元 。 国内沃森披露上海泽润HPV产业化投入3.4亿元；万泰生物招股书披露生产线投入为5.8亿元 ， 研发费用为2.8亿元 ， 预计总投入近8亿元 。 研发周期长 ， 万泰生物2002年立项HPV疫苗 ， 历经18年上市 。
2）结合肺炎疫苗研发和产业化投入预计在8-10亿元 。 从目前年报披露数据 ， 预计国内沃森PCV产能建设预计花费5亿元（3000万支的产能） ， 研发费用为2-3亿元 ， 合计为8-10亿元 。
预计日韩创新疫苗研发费用和生产投入费用不会低于国内 ， 投入在5-8亿元 ， 研发周期在10-15年 。 参考国内企业的研发投入情况对日韩市场开发HPV和PCV疫苗的投资回报率进行测算：
3）不同市场规模带来的市场回报率率差异 。 以肺炎结合疫苗（PCV）为例 ， 研发周期在10-15年 ， 投入在8-10亿元 ， 对应年收入3-4亿元市场内含投资回报率（IRR）在15%左右 ， 投资回报率并不高 ， 加上考虑研发的成功率 ， 投资回报率更低 。
同时 ， 国内PCV疫苗市场假设30%渗透率 ， 达到90亿元规模 ， 若市占率为25% ， 销售年收入实现20亿元规模 ， 则内含投资回报率（IRR）在35%左右 。
创新疫苗研发投入大 ， 研究周期长 ， 需要本土市场足够大的情况下投入才划算 ， 我们认为日韩印市场没有创新类疫苗ME-TOO ， 主要原因在于日韩印本土市场规模太小 ， 导致投入产出低 ， 企业没有动力去开发创新疫苗 。 日韩印市场没有创新类疫苗ME-TOO是基于疫苗投资回报率低 ， 而不是技术壁垒的因素 。
（二）创新类疫苗技术壁垒几何？如何量化？
1、肺炎结合疫苗不存在绝对的技术壁垒 ， 工艺需要长期摸索 ， 研发时间长 ， 具有先发优势
13价肺炎生产流程非常复杂 ， 研发时间长且成本高 。 辉瑞披露生产13价肺炎结合疫苗（沛儿）需要400种原材料 ， 580道生产步骤、678个质量测试 ， 耗费2.5年生产时间才能进入市场 。
1.1、肺炎结合疫苗生产流程长而复杂：关键节点多 ， 需要长期摸索 ， 不断试错 ， 决定了研发时间长 ， 专利限制不会形成绝对的进入壁垒 ， 但先发者具有先发优势 ， 无后发优势 。
肺炎结合疫苗（PCV）从技术上拆分可分为：多糖分解、载体纯化、多糖和载体的结合、结合物纯化等步骤 ， 以上每一项技术单独来看都属于成熟技术 ， 结合疫苗技术的核心是将多糖连接到蛋白质载体上 ， 多糖与蛋白载体的结合技术是1980年代发展起疫苗技术 ， 并不属于有绝对进入壁垒的技术 。
结合疫苗难点在于 ， 以上每个环节之间相互作用共同决定疫苗免疫原性 ， 需要一步步摸索 ， 反复校验积累经验 。 生产工艺放大、规模化生产需要掌握一系列复杂的专有技术 ， 需要长时间的积累 ， 导致研发时间很长 。
1）蛋白载体的选择：不存在标准 ， 一切以临床结果为准
每个环节相互作用决定免疫原性 ， 载体蛋白质的选择是结合疫苗研制中的一个关键 ， 但是对不同的多糖 ， 同一种载体结合方法未必产生同样良好的结果 。 影响结合疫苗免疫学特性的因素很多 ， 除结合方法外 ， 多糖以及载体蛋白质都会影响 。
目前破伤风（TT）、白喉类毒素（DT）和CRM197是目前使用频率最高的载体 。 某种疫苗使用何种结合蛋白效果最佳 ， 需要最终临床效果的验证 ， 不存在一种适合各种结合疫苗的载体蛋白 。
以沃森13价肺炎的载体破伤风类毒素为例：
在沃森制备的疫苗经三期临床试验验证之前 ， 国内外细菌多糖结合疫苗专家普遍认为采用破伤风类毒素作为多价肺炎结合疫苗的唯一载体蛋白难以取得成功 ， 主要担心在3-5月龄儿童接种百白破疫苗后产生的抗破伤风类毒素抗体将对肺炎结合疫苗（以破伤风类毒素为载体蛋白）的免疫原性产生影响 。
因为之前 ， 巴斯德发现以破伤风类毒素（TT）作为载体蛋白的肺炎结合疫苗和百白破共注射的时候 ， 发现确实会有干扰 ， 导致肺炎疫苗的效价显著降低 。


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