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哮喘|李靖教授团队在AAIR发表综述文章：环境暴露免疫应答在过敏性哮喘进程中的重要作用( 二 )


哮喘|李靖教授团队在AAIR发表综述文章：环境暴露免疫应答在过敏性哮喘进程中的重要作用
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图1.环境因素影响过敏性哮喘的潜在免疫学机制
环境微生物分子和代谢物通过气肺轴和/或肠肺轴作用于先天性和适应性免疫途径 ， 以发挥其免疫调节作用 。 有害细菌、病毒和工业废气以及汽车尾气会通过先天免疫细胞（例如ILC2、气道上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞和嗜碱性粒细胞）和适应性免疫细胞（例如Th17细胞 ， Th2细胞和B细胞） ， 诱导白介素（IL）-4 ， IL-5 ， IL-13 ， IL-17分泌来促进气道炎症导致气道粘膜损伤、平滑肌增生和纤维化 。 相反 ， 保护性环境因素 ， 例如早期与有益微生物接触、肠道寄生虫感染、肠道菌群和农场暴露等 ， 可能导致产生IL-10、转化生长因子β（TGF-β）、干扰素-γ（IFN-γ）、免疫球蛋白A和G4（IgA、IgG4）通过先天性（TLR、气道上皮、DC、NKT细胞）和适应性免疫细胞（Tregs、Bregs和B细胞）来防止过敏性哮喘 。
先天性免疫机制
Toll样受体(TLR)被认为是调节免疫应答的关键系统 ， 暴露于农场的儿童的CD14 /TLR2表达水平增加；孕妇在分娩前暴露于富含微生物的环境会导致其子女的先天免疫系统受体（即TLR2、TLR4和CD14）的基因表达水平升高；孕妇分娩前接触家畜会导致儿童脐带血中TLR5和TLR9显着增加 ， 而特应性皮炎的风险显著降低 。 适当浓度的脂多糖（LPS）暴露会削弱过敏相关信号通路、增加锌指蛋白A20合成 ， 从而抑制哮喘 。 与现代农场比较 ， 传统农场儿童的血嗜酸性粒细胞百分比下降 ， 单核细胞表现出抑制性表型（HLA-DR和更高水平的ILT3） 。 此外 ， 传统的农场粉尘提取物在哮喘动物模型中具有显著的保护作用 ， 且该作用依赖于先天免疫系统 。
某些PAMPs可以不依赖TLR直接激活iNKT细胞某些亚群 ， 进而抑制哮喘 。 幼年小鼠甲流感染可以减轻成年鼠气道高反应性（AHR） ， 且与NKT细胞亚群相关 。 早期/新生儿感染或抗原刺激可在肺中诱导某些NKT亚群（例如CD38hiDN NKT细胞）产生IFN-γ ， 但不产生IL-17、IL-4或IL-13 ， 从而阻断变应原诱导的AHR 。
获得性免疫机制
Gereda等人的研究表明持续暴露于环境内毒素会诱导Th1免疫应答 ， 从而改变Th1 / Th2平衡 ， 继而降低过敏患病率 。 感染钩虫或鞭虫的哮喘小鼠可分泌抗炎蛋白2（AIP-2）和蛋白P43 ， 通过与IL-13结合抑制过敏 。
调节性T细胞（Tregs）在哮喘的免疫调节、平衡T细胞的分化和成熟中有重要作用 。 McGuirk和Wilson等报道细菌和蠕虫感染可以促进Treg细胞的发育 。 Schaub等发现母体农场暴露可调节儿童的免疫系统、增加新生儿脐带血中Treg的数量和功能、减少Th2淋巴细胞的增殖 。 母亲食用牛奶可能会增加孩子的FoxP3去甲基化 ， 从而降低孩子在儿童期和成年期患哮喘的风险 。 我们发现小鼠感染肠道多形螺旋线虫(H. polygyrus) 引起Breg细胞的显著应答 ， 进而促进Treg细胞的分化和增殖 ， 从而抑制哮喘 。
怀孕期间与家畜或猫接触可能会增加母乳中sIgA的水平并减少其子女的特应性皮炎 。 许多研究表明 ， 母乳中sIgA和TGF-β水平的升高对儿童哮喘有保护作用 。 动物实验也表明 ， 线虫的可溶性提取物可以增加IL-10和TGF-β的水平 ， 从而抑制哮喘中的气道炎症 。
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未来研究方向
我们需要进行更多的队列观察 ， 以确定微生物暴露的“最佳时间窗口” ， 并鉴定具保护效应的微生物 。 且仍需要进行更多的干预研究 ， 进一步阐明哮喘发病中的分子机制 。 此外 ， 微生物免疫疗法已尝试作为预防过敏性哮喘的潜在手段 ， 因此 ， 需要深入研究以明确有益及有害微生物 ， 从而合理安全地用于控制哮喘和其他过敏性疾病 。
编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰


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