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新浪医药|光芒被ALK掩盖，ROS1抑制剂如何走出自己的未来？


文丨药疯
ROS1为近年来受关注度较大的靶点之一 ， 且在多个肿瘤领域开展研究 ， 尤其是最为广泛的肺癌领域 。 然而 ， 每当说起ROS1 ， 必会引出ALK ， 且多个已上市的ALK抑制剂在ROS1方向均得到了验证 ， ROS1抑制剂的疗效似乎永远被ALK所掩盖 。 那么 ， ROS1、ROS1基因融合、及其抑制剂 ， 当前开发到何种阶段？ROS1抑制剂怎样才能走出属于自己的未来？请看本稿件 。
ROS1融合基因阳性介绍
ROS1融合基因阳性 ， 最初发现于1987年 ， 后于2007年在非小细胞肺癌患者体内发现 ， 随即在NSCLC领域研究较多；虽然占比仅为1％-2％ ， 相对比较罕见 ， 但ROS1作为肺癌领域的驱动基因 ， 已经证实为非常有潜力的NSCLC领域治疗靶点 。 2014年美国病理学家学会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会联合指南建议 ， 不论临床特征如何 ， 对所有晚期肺腺癌患者都应进行ROS1检测 。
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图1.1：ROS1-重要代表事件时间轴
ROS1基因对染色体排列敏感 ， 导致涉及ROS1酪氨酸激酶结构域的基因融合 ， 而这些融合基因的产物是有效的致癌驱动因子 。 ROS1融合蛋白的异常活化可激活多条下游信号转导通路 ， 包括：RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信号通路 。 ROS1激活后 ， 在激酶结构域第2274和2334位酪氨酸残基发生磷酸化 ， 并促使下游底物蛋白激活 ， 从而促进肿瘤细胞的增殖和转化 。
目前 ， ROS1基因融合的表达可见于许多肿瘤细胞中 ， 如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌 ， 结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等 。
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图1.2：ROS1基因融合阳性诱导的下游通路
ALK VS ROS1：异曲同工？
说到ROS1 ， 避不开ALK 。 ALK为间变性淋巴瘤激酶 ， 目前已成为肺癌领域重要的靶点 ， 有多个药物上市 ， 且已经开发到4代 。 已有报道介绍 ， ALK和ROS1激酶区域序列具有49%的同源性 ， 在ATP结合位点则有高达77%的同源性 ， 而存在的大多数差异则发生在保守区域 ， 所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因 。
由于ALK的发现及开发均早于ROS1 ， 所以大多数相关上市药物大都以ALK的身份用于临床 ， 而ROS1几乎成为了开发过程中的附属品（当然 ， 现在也成为了必选项） ， 抑制剂也大都为非选择性药物 ， 而真正的ROS1选择性药物 ， 目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步 。
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图2.1：举例~克唑替尼分别作用于ALK和ROS1
已上市的ROS1抑制剂
迄今为止 ， Crizotinib、Ceritinib ， Brigatinib ， Cabozantinib ， Lorlatinib ， Entrectinib和Repotrectinib等TKI已被证实在ROS1基因融合阳性的NSCLC中具有临床疗效 。
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图3.1：已上市ROS1代表药物与靶点的相互作用
举例：克唑替尼 ， 为首个已上市的ROS1抑制剂 ， 当然先是以ALK、c-Met激酶抑制剂的身份上市 。 临床研究PROFILE1001证实了ROS1重排的NSCLC细胞系对克唑替尼的敏感性 ， 且I期研究和随后的前瞻性和回顾性研究证实了克唑替尼在肿瘤具有ROS1重排的患者中的临床疗效 。 在完成系列临床试验后 ， FDA批准了克唑替尼用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者 ， 且随后被推荐为一线治疗药物 。
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