肿瘤|消化道肿瘤十大明星靶点强势来袭，靶向免疫新药新方案不断( 五 )
ivosidenib：靶向IDH1，治疗胆管癌DCR为53%，mOS达10.8个月
去年ESMO大会上公布了
IDH1抑制剂
Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的随机3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。一组接受Tibsovo的治疗（n=124），另一组接受安慰剂治疗（n=61）。
研究结果表明，两组患者（Tibsovo组 vs 安慰剂组）的mPFS为2.7 vs 1.4个月（p<0.001），ORR为2.4% vs 0%，DCR为53% vs 28%，mOS为10.8 vs 9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10，p=0.06）。
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该药也联合化疗开展了针对IDH1的胆管癌患者I期临床试验（NCT04088188）希望国内开展相关临床试验，更多患者可以获益。
03 HER2靶点
HER2基因突变在胆管癌中发生频率约为3. 9%，在胆囊癌中约为11%，是胆道肿瘤的常见靶点。
曲妥珠单抗治疗HER2基因扩增或过表达的胆囊癌，1例CR，4例PR
回顾性研究发现, HER2基因扩增或过表达的胆囊癌患者(8例)使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼治疗,3例为病情稳定SD，4例为病情缓解PR,1例为完全缓解CR,临床疗效显著。
胰腺癌篇
01 BRCA靶点
PARP抑制剂奥拉帕尼获批胰腺癌一线维持治疗
胰腺癌素有“癌王”之称，其5年生存率不到5%。POLO试验是一项III期随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心试验，共有154名转移性胰腺癌患者参与，他们均为胚系BRCA突变阳性。患者在一线铂类药物化疗中病情没有进展，后被随机分为两组分别接受奥拉帕利或安慰剂治疗。
研究结果表明，奥拉帕利将患有BRCA突变转移性胰腺癌患者PFS几乎增加了一倍（3.8 vs 7.4个月，P=0.0038）。奥拉帕利的1年、2年PFS率分别高于安慰剂组（34% vs 15%，22% vs 10%）。
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该药的获批意味着一向来难治的胰腺癌有了新的靶向药可用，这也是20年来胰腺癌治疗领域的重大突破。靶向药物首次成功阻止了转移性胰腺癌患者的肿瘤生长。该研究也证明了此类患者检测BRCA基因突变的价值。
消化道肿瘤两大靶点
01 NTRK靶点
NTRK基因是NCCN指南新增基因的检测之一，
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1、拉罗替尼治疗NTRK融合患者，ORR为81%！
LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉罗替尼) ，这是一款针对17种癌症都有效的传奇抗癌药，目前也被肝胆NCCN指南录入。该药治疗NTRK融合的肿瘤患者， ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！
2. 拉罗替尼治疗NTRK融合消化道肿瘤患者，ORR为43%！
2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上专门分析了携带NTRK融合蛋白的消化道肿瘤患者接受拉罗替尼治疗的疗效和安全性。研究结果表明，消化道肿瘤亚组的总缓解率为43％，其中结肠癌患者的总体缓解率为50％。反应的持续时间差异较大，从3.5个月到超过14.7个月不等。在中位随访期19个月之后，中位总体生存时间长达33.4个月，将近三年。一年的总生存率（OS）为69％。在数据截断时，四名结肠癌患者和一名胰腺癌患者仍然存活，而且病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性是良好的。大多数不良反应为1级或2级。
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3、恩曲替尼治疗NTRK融合患者，ORR为57%，DCR为67%
无独有偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是1款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。
Lancet Oncology杂志发表的I项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究纳入54例患者，entrectinib治疗NTRK患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。
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02 MSI-H/dMMR靶点
2017年FDA批准K药用于MSI-H/dMMR的不限肿瘤类型的实体瘤适应症，该批准基于根据一项有149名患者参与的临床试验结果决定的。这些患者一共患有15种不同类型的实体瘤，包括：胃癌或者胃食管结合部肿瘤、小肠癌、食管癌等，其中大部分患者都是结直肠癌（90名）。所有患者的肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。研究结果显示客观缓解率为39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），11名患者获得完全缓解，其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%。
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NCCN指南同时还推荐做MSI-H/dMMR基因检测。虽然出现MSI-H/dMMR频率不是很高，但未尝不是1次获益机会。
小结
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