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肿瘤|消化道肿瘤十大明星靶点强势来袭，靶向免疫新药新方案不断( 三 )


研究结果表明，三组患者（ENCO+BINI+CETUX vs ENCO+CETUX vs 对照）的mOS为9.3 vs 9.3 vs 5.9个月；ORR为27% vs 20% vs 2%，CR为4% vs 3% vs 0%；mPFS为4.5 vs 4.3 vs 1.5个月；3级不良事件发生率分别为65.8% vs 57.4% vs 64.2%。
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研究结果可以看出，二联疗法和三联疗法的OS、ORR、PFS较标准疗法有明显提高，且耐受性良好！基于该项研究，Encorafenib联合西妥昔单抗已被FDA批准用于先前接受过治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者。未来，在药物可及、毒性反应可控、患者经济承受能力范围内，双靶治疗可能成为主流趋势，对于晚期肿瘤负荷较重的患者，可考虑三靶联合治疗。目前，另一项Ⅱ期ANCHOR-CRC研究也在探索三种靶向药物联合一线治疗BRAF突变晚期结直肠癌的疗效和安全性，期待能有更好的数据。
2、2020 CSCO指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAF V600E突变患者
此次入选基于2项研究：①达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变mCRC；①达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗治疗mCRC患者。
①研究共入组43例BRAF V600E突变mCRC患者，47%的患者之前接受过抗EGFR药物的治疗。研究结果表明，ORR为12%，其中1例患者达到CR，DoR>36个月。
②研究共入组142例mCRC患者，随机接受达拉非尼+帕尼单抗（D+P）或达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗（D+T+P）或曲美替尼+帕尼单抗（T+P）治疗。研究结果表明，三组患者（D+P vs D+T+P vs T+P）的ORR为10% vs 21% vs 0%，mPFS为3.5 vs 4.2 vs 2.6个月。
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基于药物可及性，西妥昔单抗目前已在国内上市，且达拉非尼和曲美替尼也将于今年在中国上市，此次CSCO指南将达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗作为RAS野生/BRAF V600E突变患者的姑息治疗三线方案。
3、BRAF/RAS野生型一线治疗选择：FOLFOX+帕尼单抗
PANDA研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机II期PANDA研究，旨在对比对于RAS-BRAF野生型老年（≥70岁）mCRC患者，5氟尿嘧啶（5-FU）+帕尼单抗（Panitumab）与FOLFOX+帕尼单抗的疗效。试验共有185名患者被随机分配，分别接受FOLFOX +帕尼单抗（A组，n=91）或5-FU/亚叶酸钙（LV）+帕尼单抗（B组，n=92）治疗12个周期，然后序贯帕尼单抗维持至疾病进展（PD），主要的研究终点是PFS，次要终点为ORR、OS和安全性。
研究结果表明，两组患者（FOLFOX+帕尼单抗 vs 5-FU+帕尼单抗）的mPFS为9.6 vs 9.1个月；ORR为65% vs 57%；DCR为88% vs 86%；3-4级不良反应中，最常见的是中性粒细胞减少9.8% vs 1.1%，腹泻16.3% vs 1.1%，口腔黏膜炎9.8% vs 4.4%，神经毒性3.3% vs 0%。
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PANDA研究中的两个队列都达到了主要终点，5氟尿嘧啶（5-FU）+帕尼单抗（Panitumab）与标准方案FOLFOX+帕尼单抗相比，疗效相当，不良反应更轻，5氟尿嘧啶+帕尼单抗或将成为RAS-BRAF野生型老年mCRC患者的治疗新选择，值得在III期随机研究中进一步探索5-FU/LV联合帕尼单抗在老年mCRC患者中的疗效。
04 RAS靶点
RAS基因家族中以K-RAS基因在大肠癌中发生频率最高，所报道的K-ras基因突变频率为30％一68％，主要发生在第12密码子，并且通常在肿瘤恶性进展前已发生基因突变。
1、DCR达80%！小分子KARS G12C抑制剂AMG 510再度亮相ASCO！
此前一项I期研究显示AMG510对KRAS G12C突变的实体瘤患者有一定疗效且耐受性良好，本次ASCO会议更新了该项I期研究结果。这是一项非随机、多中心、开放标签I期临床剂量爬坡研究，共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者。所有患者均接受过系统治疗，19名（45.2%）患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），扩展阶段选择960mg剂量。研究主要终点为安全性，次要终点为ORR、DCR、PFS、OS、DoR。
研究结果表明，两组患者（总体vs 960mg组）的ORR为7.1% vs 12.0%；DCR为76.2% vs 80.0%；mPFS为4 vs 4.2个月；mOS为10.1个月 vs NE。3级及以上治疗相关紧急不良反应（TEAEs）发生率为31%。
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研究结果表明，对于既往接受全身系统治疗的KRAS G12C突变的CRC患者，AMG-510单药治疗耐受性良好，且多数患者疾病可控。
2.已获FDA快速通道认定，KRAS抑制剂Onvansertib首登ASCO舞台！
Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK1）抑制剂，它是有丝分裂检查点和细胞分裂的主要调节因子。2020年5月29日，FDA批准Onvansertib (PCM-075)用于KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗的快速通道认定。


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