五路由器坏了|治愈有望，沉默HIV病毒储存库新进展!
【五路由器坏了|治愈有望，沉默HIV病毒储存库新进展!】尽管抗逆转录病毒治疗（ART）方案对HIV病毒有效 ， 但HIV-1仍然存在于潜在的储存库中 ， 这是治愈HIV-1的主要障碍 。 治疗中断导致病毒从潜在感染细胞反弹 。 治疗HIV-1感染的策略之一是沉默和杀灭策略 ， 它可以逆转HIV-1的潜伏期 ， 暴露HIV-1感染的细胞进行免疫清除 。
为了防止全身毒性 ， 一种理想的潜伏逆转剂应该逆转HIV-1潜伏 ， 而不引起整体T细胞活化 。 广泛的小分子化合物库筛选已经确定了潜伏期逆转剂 ， 它们可以在体内重新激活HIV-1 。 然而 ， 虽然潜伏期逆转剂可以诱导HIV-1rna转录 ， 但最近的证据表明 ， 没有T细胞激活的潜伏期逆转不足以诱导抗原提呈和免疫清除 。
Ho Ya-Chi在JCI报道了一种小分子化合物可以抑制HIV储藏库再次激活 ， 并且缓解HIV感染引起的免疫紊乱和慢性炎症 。
结果：
研究开发了一个双报告HIV-1感染的Jurkat T细胞系统1dsGFP+EF1a-dsBFP 。
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图1.筛选出的HIV-1抑制剂
研究从1430种FDA批准的小分子药物中 ， 研究确定了11种抑制HIV-1转录的细胞途径和16种假定的HIV-1抑制剂 。 还确定了FDA批准的药物 ， 这些药物可以靶向已知的影响HIV-1转录的途径 。 重要的是 ， 研究确定了以前不知道的影响HIV-1转录的药物和细胞途径 。
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图2.用HIV-1抑制剂治疗的双色HIV-1感染Jurkat克隆的剂量反应曲线和存活率测量 。
研究发现8种药物（filgotinib、地高辛、左旋西孟旦、硫铁矿锌、伊立替康、丝裂霉素C、霉酚酸和螺内酯）抑制HIV-1-dsGFP的表达 ， 而不影响两个附加细胞系的EF1α-dsBFP表达和细胞活力 。
考虑到全身给药的可行性和临床不良反应 ， 我们将重点放在JAK抑制剂filgotinib上 ， 为了研究filgotinib是否通过不同的机制抑制HIV-1的转录 ， 研究使用了两种已知的抑制HIV-1转录的药物（DNA螺旋酶抑制剂螺内酯和IMPDH抑制剂霉酚酸（NCT03262441））作为阳性对照 。 这四种药物（filgotinib、ruxolitinib、螺内酯和霉酚酸）对EF1α-dsBFP表达的抑制作用最小（<0.5标准差） ， 细胞毒性最小（>80%细胞活性） 。 尽管PMA/ionomycin在体外分别受到1.0logs、0.6logs、1.5logs和0.4logs的攻击（p<0.05） ， 但filgotinib、ruxolitinib、螺内酯和霉酚酸显著抑制细胞相关的HIV-1RNA表达 。
总之 ， 研究发现 ， 无论是在细胞系模型中 ， 还是在病毒抑制的HIV-1感染者的CD4+T细胞中 ， filgotinib和螺内酯对HIV-1表达的抑制作用更为显著 。
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图3.HIV-1抑制剂可降低不同水平的剪接和未剪接的HIV-1
与未剪接的HIV-1rna表达相比 ， filgotinib对HIV-1rna剪接表达的抑制更为显著 ， 这表明filgotinib具有剪接抑制剂的作用 。 研究结果表明 ， filgotinib可能作为剪接抑制剂在HIV-1rna处理的基因中诱导内含子保留 。
研究用CD3/CD28刺激病毒抑制的HIV-1感染者的CD4+T细胞4天 ， 以诱导T细胞活化和细胞增殖 。 培养物中添加了ART（替诺福韦和恩福韦肽） ， 以防止新一轮感染 。 细胞分别用DMSO、filgotinib、ruxolitinib、螺内酯或霉酚酸处理4天 。 研究发现JAK抑制剂filgotinib和ruxolitinib以及免疫调节剂霉酚酸抑制T细胞活化（通过CD25表达测定）和PD1表达 ， 而螺内酯则没有 。
总的来说 ， 研究发现filgotinib在转录水平和活化标记物的表面蛋白表达上都抑制T细胞活化 。
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