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医药观澜|强生、默沙东等纷纷追捧，这种“借毒杀癌”的新疗法有何神奇之处


▎药明康德内容团队报道
2019年7月 ， 有研究机构的科学家们发现 ， 一种普通感冒病毒能够靶向感染并摧毁膀胱癌患者的癌细胞 ， 一名参与试验的膀胱癌患者体内癌症迹象甚至完全消失了 。 这种“借毒杀癌”的疗法就是溶瘤病毒疗法 。
溶瘤病毒 ， 顾名思义 ， 指的就是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒 。 溶瘤病毒免疫疗法具有双重的抗癌作用机制：它们不但能够通过溶瘤病毒感染到肿瘤内大量繁殖引发癌细胞裂解死亡 ， 同时还可表达肿瘤特异性免疫激活蛋白 ， 激发全身性抗肿瘤免疫反应 。
目前 ， 溶瘤病毒疗法已成为肿瘤免疫疗法领域的一个重要研究领域 。 百时美施贵宝（BMS）、强生（Johnson & Johnson）、默沙东（MSD）等多家大型医药企业 ， 均在近年来通过收购或合作的方式加码这一领域 。 在中国 ， 包括三维生物、天士力、亦诺微医药、阿诺医药等许多生物医药公司也纷纷通过自主研发或海外引进的方式 ， 投身这类药物的开发 。
“借毒杀癌”的免疫疗法
溶瘤病毒疗法的概念已经存在了很长时间 。 早在上世纪50年代 ， 科学家们就观察到癌症患者在感染病毒期间 ， 体内的肿瘤会出现消退的现象 ， 并由此产生了用病毒来治疗癌症的想法 。
在溶瘤病毒疗法中 ， 溶瘤病毒发挥着核心作用 。 溶瘤病毒是一类经过特殊设计的病毒 ， 它更倾向于感染肿瘤细胞而对正常细胞毒性很弱 ， 可选择性在肿瘤细胞内大量复制繁殖 ， 直至癌细胞裂解、死亡 。 当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时 ， 新生成的病毒颗粒会被释放 ， 进一步感染周围的癌细胞 。
更有趣的是 ， 研究发现 ， 溶瘤病毒在感染杀死癌细胞的同时还能够被赋予特殊功能 ， 例如可在宿主原位表达针对肿瘤裂解抗原的自体疫苗、免疫调节因子等 ， 进而促进激活患者体内抗肿瘤特异性免疫反应 。 基于这些特性 ， 溶瘤病毒疗法已被归类为肿瘤免疫疗法的重要分支 。

医药观澜|强生、默沙东等纷纷追捧，这种“借毒杀癌”的新疗法有何神奇之处
本文插图

▲溶瘤病毒免疫疗法的基本原理（图片来源：Replimune公司官网）
溶瘤病毒疗法的靶向机理
为了让溶瘤病毒有效地针对癌细胞 ， 对肿瘤的特异性靶向是研发中的一大重点 。 有趣的是 ， 肿瘤天生就很容易成为溶瘤病毒的攻击对象——当诸如RAS、TP53、RB1以及PTEN等基因出现变异后 ， 癌细胞的抗病毒感染能力会变弱 ， 给了溶瘤病毒可乘之机 。
针对癌细胞的这些弱点 ， 研究人员已经开发出了多种能有效靶向肿瘤的病毒 。 譬如 ， 水疱性口炎病毒和马拉巴病毒等经过改造的弹状病毒能依赖干扰素信号通路的缺陷 ， 特异性地靶向癌细胞 。 首款获得美国FDA批准治疗黑色素瘤的溶瘤病毒就是由单纯疱疹病毒（HSV-1）改造而来 。 这些病毒的设计都与免疫反应有关 。
此外 ， 还有一些溶瘤病毒能额外针对恶性肿瘤的代谢异常 。 比如pexastimogene devacirepvec（Pexa-Vec）自身带有一个缺陷的胸苷激酶基因 ， 因此它只能在具有过量胸苷激酶活性的癌细胞中复制 。 此外 ， 这款病毒中的B18R基因带有一个提前的终止密码子 ， 让它的编码蛋白不容易被干扰素识别与结合 。 这些特性让此类病毒能有效地针对肿瘤细胞 ， 而将对正常细胞的影响降至最低 。
全球有三款获批上市 ， 一款来自中国
截止目前 ， 全球已有三款溶瘤病毒疗法获批上市 ， 分别为Rigvir、安柯瑞（E1B-55KD ， Oncorine）、Imlygic（talimogene laherparepvec ， T-Vec） 。
1、RigvirRigvir
是由拉脱维亚Latima公司研发的一种遗传修饰的ECHO-7肠道病毒 ， 于2004年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤 。 目前该药已在波兰和亚美尼亚等多个国家获批 。 过去十几年的临床案例证明 ， Rigvir溶瘤病毒安全、有效 ， 能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率 ， 并对胃肠道肿瘤、胰腺癌、胆管癌和恶性肉瘤等多种实体肿瘤有明显疗效 。


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