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肝胆胰外科车旭医生|4个方面带你了解药物性肝损伤的发病机制( 二 )



肝胆胰外科车旭医生|4个方面带你了解药物性肝损伤的发病机制
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2、特异质肝毒性
特异质肝毒性主要是免疫相关性损伤 ， 也被称为间接性损伤 ， 在部分特异性个体中出现 ， 最常见药物是抗微生物剂 ， 如阿莫西林、硝基呋喃糖、磺胺甲恶唑、环丙沙星和异烟肼 ， 可以激活体液免疫完成免疫应答 ， 从而造成肝细胞损害 ， 这些机制与药物的剂量、给药途径、持续时间等关系并不明确 ， 相比直接损伤 ， 也很少出现重复 。 用于分子靶向治疗的部分药物（如酪氨酸激酶抑制剂和TNFα抑制剂）也可以诱导特异性药物反应 ， 药物或代谢产物与特异蛋白结合形成新的免疫复合物 ， 在具有HLA等位基因的少数个体中 ， 药物及其活性代谢物可以通过抗原递呈细胞刺激免疫系统 ， 激活和增殖T淋巴细胞 ， 导致肝细胞死亡 。 Petros等在近期的实验研究中得出HLA-B*57对抗结核和抗逆转录酶病的药物具有敏感性 ， 其诱导的肝毒性主要是胆汁淤积型 。

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3、线粒体损伤
线粒体在代谢过程中参与三羧酸循环、氧化磷酸化、脂肪酸代谢等多种代谢过程 ， 药物应激使线粒体破坏 ， 从而破坏机体的固有循环过程 ， 各种物质氧化不完全 ， 如乳酸增多和三酰甘油沉积 ， 造成肝细胞脂肪变性 。 通过触发线粒体膜通透性转变和线粒体膜电位的破坏 ， 线粒体中活性氧的广泛生产是肝损伤的关键步骤 。 线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）用于清除线粒体中的超氧化物 ， 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）主要用于还原有毒的过氧化物 。 Lucena等基于基因学研究得出结论 ， SOD2和GPX1多态性基因协同可增强DILI的风险 ， SOD 2Ala/Ala和GPX1Leu/Leu的基因携带者更倾向于胆汁淤积/混合型DILI 。

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4、炎症反应
DILI诱发的炎症被称为无菌炎症 ， 外环境中隐藏的相关损伤分子在组织损伤时释放并激活免疫细胞上的受体 ， 从而产生免疫应答 ， 如促炎因子的产生和损伤细胞定位 。 有研究表明 ， 分泌型白细胞蛋白酶抑制剂可以通过调节单核细胞、巨噬细胞功能在对乙酰氨基酚诱发的急性肝衰竭中成为抗炎反应的关键介质 。
【肝胆胰外科车旭医生|4个方面带你了解药物性肝损伤的发病机制】人们生活方式的改变 ， 用药原因的变化 ， 在DILI 原诱发药物的基础上出现了一些新型药物 ， 如美白药、减肥药、分子药物保健品等 。 美国2012 年发布的LiverTox网站及中国2014 年发布的HepaTox网站分别记录了700 余种及400 余种常见药物的肝损伤信息 ， 在临床指导用药规范中发挥着重大作用 。 在我国DILI的病例主要来源于医疗机构的患者 ， 由于大众缺乏对药物安全问题的认知及医疗系统用药不规范的情况尚存在等原因 ， DILI 的发病率仍处于上升趋势 。 DILI 的发病机制随着分子生物学研究的深入也出现渐进性的发展 ， 中医药文化在世界大环境中不断地自我提升及与西方医学的相互碰撞 ， 更加促进了世界对中药的认知及客观评价 。 DILI 诱因药物繁多 ， 影响因素复杂 ， 对药物的实验研究还不够完善 ， DILI也成为了新药研发上市、药监部门警示和药品撤市的主要原因 。 因此 ， 更加明确的发病机制、更准确的预测生化指标是当今研究的重点与难点 。 这一过程精细繁杂 ， 需要多领域专家 ， 包括药物、毒理学、临床医生等协同合作 ， 更加深入的研究 ， 尽早探索出潜在的生物标志物 ， 推进临床治疗及药物开发 。


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