瑞德西韦为何中国无效而美国有效？
为何中国无效而美国有效？——解读FDA紧急特许新冠药物瑞德西韦的效果作者：杨别青在新冠全球肆虐感染人数超过360万 ， 死亡人数高达25万的节点上 ， 美国FDA2020年5月1日容许瑞德西韦为紧急重症用药 ， 只限于静脉注射方式供住院重症病人使用(附1） 。 此前 ， 氯喹和羟氯喹也获紧急特许治疗新冠 。在此之前瑞德西韦(remdesivir)的声誉可谓一波三折 ， 获批之前瑞德西韦以两种方式应用于治疗新冠病人：同情用药或临床试验 。1. 声誉鹊起来自几个同情用药案例 ， 被大众寄于厚望首先是1月31日 ， 权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一篇论文 ， 介绍了美国首例35岁的男性新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程 ， 患者1月27日在“同情用药”原则下使用瑞德西韦 ， 住院第六天胸片显示肺炎特征 。第七天晚上患者接受了瑞德西韦静脉输注 。 第八天临床症状出现了改善 。 不再需要吸氧 ， 氧饱和度恢复到94%-96% 。 除干咳和流鼻涕外已没有其他症状 ， 且严重程度日渐减轻 。第二例 ， 2月15日波尔多医学院附属医院（CHU）宣布 ， 被确诊为新型冠状病毒感染肺炎男子于1月23日入院 ， 病人住院22天 ， 经十天的静脉注射最后痊愈出院 。第三例 ， 三月中旬新泽西州首例冠状病毒病例32岁的詹姆斯·蔡（James Cai）是一名在曼哈顿工作和生活的医学助理 ， 自己推特介绍医院先用“氯奎宁”(chloroquine)和抗爱滋病药物“快利佳”(Kaletra)对其进行治疗 ， 之后8天服用“瑞德西韦” ， 他说：“我认为这两种药物减慢了病毒的速度 。 我服用了这两种药物持续了四天 ， 而3月11日是我获得临床试验药物的那一天 。 经过一天的治疗 ， 我的所有症状都得到了改善 。 ”2. 非正式的临床试验结果和WHO提前泄露4月10日 ， 新英格兰医学杂志报道53 重症病人的非双盲非随机的治疗结果 ，53 重症病人经过治疗 36人(68%). 吸氧状况得到改善 ， 由于吸氧的改善主观程度较大而且是厂方吉利德资助的研究 ， 所以大众认为可信度不高 。4月24日 ， 英国《金融时报》援引其看到的一份由世界卫生组织(WHO)意外公布的文件显示 ， “吉利德(Gilead)公司的药物瑞德西韦并没有改善新冠肺炎患者的病情 ， 也没有减少新冠病毒病原体在其血液中的存在 。 这份文件随后被删除 。 ” ， “受此影响 ， 吉利德股价截至收盘时跌4.34% ， 较前一日市值蒸发44亿美元(约合310亿元人民币)” 。3. 最富戏剧性的4月29日同一天三个报告出笼 ， 两个随机双盲对照的严格试验结论相左 。1）和权威医学期刊《新英格兰医学杂志》齐名的《柳叶刀》杂志刊登了中国瑞德西韦治疗237例新冠重症病人的结果（附2), 根据预先设计指标 ， 结果没有显著差别 ， 也就是说无效 。The six-point scale was as follows: death=6;Hospital admission for extracorporeal membrane oxygenation ormechanical ventilation=5;Hospital admission for noninvasive ventilation or high-flowoxygen therapy=4;Hospital admission for oxygen therapy (but not requiringhigh-flow or non-invasive ventilation) =3;Hospital admission but not requiring oxygen therapy=2;Discharged or having reached discharge criteria (defined asclinical recovery—ie, normalisation of pyrexia, respiratory rate 24breaths per minute, saturation of peripheral oxygen 94% on room air,and relief of cough, all maintained for at least 72h) =1.主要结果为：临床改善快慢程度18 （治疗组）与23天（对照组） ， 但统计结果没有显著差异 。28天内统计死亡比例没有显著差异 ， 治疗组14% ， 对照组13% 。住院时间没有显著差异更严重的副作用 ， 治疗组12% ， 对照组 5%2）4月29日吉利德报告（非严格试验）在没有非治疗对照的397重症病人中 ， 根据出院时间两组5天和10天效果类似 。3）NIH（NIAID研究所）报告了1073例新冠治疗结果 ，临床改善11天(治疗组),15天(对照组) ， 统计结果有显著差别（p0.001) ， 缩短31%.死亡率：治疗组8%,对照组12%(p=0.059),统计结果没有有显著差别 。4. 我的分析为什么两组严格的临床试验结论不同呢？1)病例人数不同 ， 中国临床试验原计划招募453重症病人 ， 但由于要求入组病人发病12天内 ， 且没用其他药 ， 但仍然18%用Lopinavir–ritonavirren和66%用了8天激素 。 总共只入组237人 。 随著更多的病人用于中药或其他西药的研究 ，加上疫情迅速控制 ， 病人总数少了 ， 所以实际上是没有达到预定目标的半成品结果 。 而NIH人数多(是中国的4.5倍） ， 加上临床改善的这个指标个体差异较大 ，人数多才能检测出统计意义显著的差别 。2）入组病人发病时间不一样 ， 中国病人发病平均10天 ， NIH是3天内 。 虽然都是重症病人 ， 但发病时间不一样意味着病情进展的程度有差别 ，死亡率的差别可能与此有关 。3）恢复的定义有所不同 ， 如曹彬教授所说”美国NIH设计的指标为临床恢复时间 ， 中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间 。 “NIH的恢复定义比较宽泛 ，包括住院 ， 但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧） ， 相当于我们的1-2级+回家吸氧 。 ”5. 结论总体说来 ， 根据已经测试的重症病人结果来说 ， 瑞德西韦有一定疗效 ， 能缩短30% 的恢复时间 ， 但效果不如预期的那么理想 。 所以中国试验的负责人曹彬说：“同样的高考分 ， 你能上二本 ， 上不了清华北大 ， 标准不同 。 你说瑞德西韦有效吗 ， 行 ， 他能上大学 ， 那也算是个好孩子 ， 但是他上不了一本 ， 就这么点事 。 ”曹彬对澎湃新闻采访人员举了个例子 ， “一开始我们想象瑞德西韦是清华北大的苗子 ，但是实际上他上不了 ， 家长对他要求太高了 。 ”就是这个意思 。在我看来 ， 瑞德西韦除了临床改善的差别 ， 中国数据和NIH美国数据最大的差别在于死亡率 。 中国的治疗没有差异的迹象或趋势 ， 美国的的趋势很明显 ， 接近统计认为显著的临界点 。 如果增加病人人数到1500或2000 ， 死亡率可能也会有近30% 的差别 ， 因为p=0.059 已经接近0.05的临界线 ， 这一点容易被大众忽视 。另外 ， 药物治疗虽然对轻症意义没有重症救命的大 ， 但也是值得试验的 。 如同治疗流感的达菲只在感染的48小时内有效 ， 瑞德西韦可能也类似 。5-6-20201.https://www.fda.gov/media/137564/download2.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext
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