「病毒」加强版溶瘤病毒面世 定向“溶解”癌细胞是它的绝招
溶瘤病毒能对肿瘤细胞进行定向“溶解”，已成为肿瘤免疫疗法中重要的一员 。近日，我科学家成功构建加强版溶瘤病毒，相关疗法已获批进入临床试验 。
癌症是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一 。传统癌症治疗采用的化疗、放疗存在“杀敌一百，自损三千”的痛点，给癌症患者带来明显的毒副作用 。时下，靶向治疗和以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法等，具有一定疗效，但远未能满足临床需求 。
溶瘤病毒能对肿瘤细胞进行定向“溶解”，已成为肿瘤免疫疗法中重要的一员，但其疗效易受肿瘤免疫抑制性微环境的限制 。为此，我国科学家研制出新一代肿瘤免疫治疗药物——注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒 。该抗肿瘤新药目前已通过国家药监局的临床试验审批，正在开展I期临床试验 。
领导该项目研究的厦门大学夏宁邵课题组近日在国际期刊《癌症免疫学研究》上发表论文称，他们构建了加强版溶瘤病毒，可通过直接“溶解”肿瘤细胞，并激活机体免疫系统来“追杀”肿瘤细胞，从而提高癌症治疗效果 。
被“迷惑”的免疫系统不再起作用
当前，癌症是全球致死率较高的主要疾病之一，并且发病率和死亡率仍不断增高，呈现上升态势 。据统计，2018年全球恶性肿瘤新发病例约1808万例，死亡病例约956万例，中国分别约占23.7%和30% 。
癌细胞由“黑化”的正常细胞衍生而来，它能无限增殖并破坏正常的组织 。而人体免疫系统就像一支精密的“警察部队”，24小时昼夜不停地保护着人体的健康，并像雷达一样时刻监视着是否有癌细胞出现 。因此，利用身体的免疫系统来对抗癌症，成为目前最有潜力的治疗方式之一 。
然而，这支“警察部队”目前还不能完全自主地将癌细胞“斩草除根”：当免疫系统监测到癌细胞出现时，会提取“犯罪嫌疑人”癌细胞的特征，也就是肿瘤相关抗原，并派出“王牌军”T细胞进行围剿 。一旦T细胞动手，癌细胞便会亮出“伪装的好人卡”——PD-L1蛋白，通过“迷惑大法”，成功逃脱 。
原来，狡猾的癌细胞早就发现了T细胞的“软肋” 。T细胞表面有个蛋白叫做PD-1，当它遇上癌细胞表面的PD-L1蛋白后，T细胞不但会认为癌细胞是“好人”，还会进入“待机”状态，不能正常地开展对癌细胞的识别与清除 。
既然免疫系统“自带的杀毒软件”起不了作用，科学家们便把目光投向了“外援” 。在此背景下，具有广谱、高效和副作用小等优点的溶瘤病毒疗法，逐渐进入人们的视野，并成为肿瘤治疗研究领域的新热点 。
揭开癌细胞自我伪装的“面具”
溶瘤病毒是一类通过天然的或经过基因工程技术改造的，具有溶瘤活性的病毒；而溶瘤病毒疗法是一种利用溶瘤病毒对肿瘤细胞进行特异性杀伤，释放肿瘤相关抗原激活机体产生抗肿瘤免疫应答的免疫治疗方法 。
一个“好”的溶瘤病毒，能够高效“溶解”癌细胞，而几乎不伤害正常细胞 。不但如此，溶瘤病毒还会诱导肿瘤细胞释放更多的细胞因子，“号召”更多的T细胞参与到抗肿瘤的战斗中，提高肿瘤治疗功效 。
上世纪90年代，分子病毒学和基因工程技术的快速发展使得病毒基因的改造成为可能 。目前为止，全球共有3款溶瘤病毒产品获批上市用于肿瘤治疗，包括疱疹病毒、肠道病毒、牛痘病毒在内的十多种病毒被开发成溶瘤病毒药物并进入临床试验 。众多国内外药企都竞相开展溶瘤病毒肿瘤免疫疗法研究，并积极探索溶瘤病毒肿瘤免疫组合疗法的应用潜能 。
“尽管溶瘤病毒疗法在临床治疗和实验研究中展现出一定的肿瘤治疗效果，但其疗效很大程度受到肿瘤免疫抑制性微环境的限制 。”研究人员说 。原来，溶瘤病毒在感染肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞的过程中，会触发免疫系统的抗病毒反应，导致肿瘤微环境里的干扰素水平升高 。而这种变化会导致癌细胞变得“警觉”起来，在其表面产生更多的PD-L1蛋白——能够与T细胞表面的PD-1蛋白特异性结合，从而抑制T细胞的活化和增殖 。进入“待机”状态的T细胞，无法发挥识别并清除癌细胞的正常功能，溶瘤病毒疗效自然大打折扣 。
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