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『药品』专家论坛｜邹正升：药物性肝损伤慢性化的研究近况( 二 )


『药品』专家论坛｜邹正升：药物性肝损伤慢性化的研究近况
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2 慢性DILI的危险因素
既往有研究［11］表明 ， DILI发作时的性别 ， BMI ， 免疫过敏特征（即嗜酸性粒细胞增多﹑皮疹﹑发烧）和自身抗体均与持续性肝损伤无关 。 然而 ， 多变量分析显示 ， 患者年龄大和血清ALP水平升高是持续DILI的重要和独立危险因素 。 但是 ， 也有研究［1,16］显示 ， 女性(特别是老年女性)具有更高DILI慢性化倾向 ， 且女性对急性肝衰竭更敏感 ， 推测是因为自噬能力的下降及逐步丧失细胞修复和再生能力 ， 导致老年女性在修复肝水肿方面有更大的困难 。 种族也是需要考虑的因素之一 ， 有研究［3］表明黑人患者更容易发生慢性DILI 。 代谢因素的存在 ， 例如糖尿病﹑血脂异常和高血压 ， 也被认为是DILI慢性化的危险因素［3,11］ 。 但进一步研究［17-18］指出 ， 血脂异常时使用他汀类药物可能才是导致DILI慢性化的原因 ， 但他汀类药物引起慢性DILI 的确切机制尚不清楚 ， 可能涉及自身免疫反应 。 曾有研究［5］表明 ， 混合型/胆汁淤积型DILI相对于肝细胞型更容易发生慢性化 。 但后续研究［1］认为 ， 尽管慢性DILI患者中胆汁淤积和混合损伤更为常见 ， 但是在肝损伤类型之间没有显著差异 ， 同时该研究还发现 ， DILI发病时的炎症程度是发生慢性DILI的独立危险因素 。 研究［4］表明 ， DILI病程第2个月的外周血ALP（＞1.1×ULN）和TBil（＞2.8×ULN）水平是慢性DILI发生与否的独立预后因素 。 但其他研究显示 ， 慢性DILI的发生率与发病时的严重程度没有关系 。 这些研究差异可能与部分重度DILI患者早期接受肝移植治疗有关 。
3 慢性DILI的表现形式及诊断
慢性DILI一般可表现出多种形式 ， 如非酒精性脂肪性肝病、肝结节性再生性增生、肝紫癜病、药物诱导的自身免疫性肝炎、胆管消失综合征、肝窦阻塞综合征、肝硬化等 ， 表现为肝脏储备能力下降 ， 甚至可进展至肝硬化失代偿期（表2） 。
『药品』专家论坛｜邹正升：药物性肝损伤慢性化的研究近况
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由于DILI临床表现缺乏特异性 ， 在进行慢性DILI诊断时 ， 其表型和病理表现都属于慢性肝病（包括但不限于上述非酒精性脂肪性肝病、肝结节性再生性增生、药物诱导的自身免疫性肝炎等疾病） ， 所有这些慢性DILI临床特征可能与其他病因相关的临床特征无法区别 ， 加上缺少特定的诊断生物标记 ， 使得诊断极具有挑战性 。 对于DILI的临床诊断 ， 临床评估的重要工具是RUCAM因果关系评估量表［25］ ， RUCAM量表基于用药至发病时间﹑病程﹑危险因素﹑伴随用药﹑除外其他肝损伤原因﹑药物既往肝损伤报告和再用药反应 ， 给出分数：得分＞8（极可能） ， 得分6~8（很可能） ， 得分3~5（可能） ， 得分1~2（不太可能） ， 得分≤0（排除） 。 依据2015年我国《药物性肝损伤诊治指南》［7］ ， 当DILI病程超过6个月后 ， 血清生化学指标（ALT、AST、ALP及TBil）仍持续反复异常 ， 或影像学检查提示存在门静脉高压 ， 或肝组织学检查提示存在慢性肝损伤时 ， 那么临床可以诊断慢性DILI 。 但部分慢性DILI患者可出现相关自身抗体阳性 ， 临床上需特别注意与以下3种情况鉴别：(1)在自身免疫性肝炎基础上出现DILI；(2)药物诱导的自身免疫性肝炎；(3)自身免疫性肝炎样的DILI 。 这需要详细询问用药史 ， 认真解读血清学和肝组织学检查结果 ， 动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应 ， 以排除其他病因肝病 。
4 慢性DILI的治疗
目前无特效药物可以阻止慢性DILI的发生 。 对于慢性DILI的治疗 ， 国内外均缺乏循证医学证据 ， 多为经验治疗 ， 治疗方法基本与急性DILI一致 。 一旦确诊DILI ， 应当酌情立即停用可疑肝损伤药物 ， 尽量避免再次使用可疑或同类药物 。 重型患者可选用N－乙酰半胱氨酸［25］ 。 根据临床经验 ， 在支持治疗的基础上 ， 参照DILI的临床类型 ， 可试用相关药物 ， 如双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素、熊去氧胆酸等 。 上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实 。


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